TNFRI介导跨膜型TNF-α诱导细胞凋亡的信号通路研究

大量研究证明跨膜型TNF-α(TM-TNF-α)和分泌型TNF-α(sTNF-α)具有不同的生物学效应，TNFRI的内化为sTNF-α诱导胞毒效应所必需，然而TM-TNF-α发挥胞毒效应却要依赖细胞与细胞之间的相互接触，推测其不能导致TNFRI的内化。我们的前期工作证明：内化抑制剂并不影响TM-TNF-α的杀伤效应；TM-TNF-α杀瘤时，不同于sTNF-α能诱导TRAF2的胞膜转位；此外，TM-TNF-α可导致p38的磷酸化，但不能活化JNK。提示TNFRI介导TM-TNF-α诱导凋亡的信号可能不同于sTNF-α，但其机制尚不清楚。本项目拟研究：(1)TM- TNF-α诱导凋亡和TNFRI内化之间的关系；(2)TM-TNF-α通过TNFRI死亡结构域或非死亡结构域诱导细胞凋亡的信号途径。从而阐明TM-TNF-α杀伤靶细胞的分子机制，为肿瘤治疗提供新的思路和靶点。