病毒活化TLR3信号抑制淋巴造血的机制研究

过度免疫抑制是重症病毒感染病人继发感染和死亡的重要原因之一。大量的临床研究显示，功能性免疫细胞减少（包括粒细胞和淋巴细胞）和免疫抑制性细胞的扩增（如调节性T细胞核髓源抑制性细胞）是导致重症感染免疫抑制状态的主要原因。相对于增加的粒细胞造血，淋系造血受抑制尤其是T淋巴细胞在重症感染患者与动物模型中均十分常见。既往研究发现胸腺内机制是导致重症病毒感染模型胸腺萎缩，T淋巴细胞减少的主要原因。然而，参与T淋巴细胞造血调控的胸腺外机制并不清楚。. 本研究证实在模拟病毒感染小鼠模型（poly I:C重复注射模型）以及其他感染模型（盲肠结扎穿孔模型，LPS重复注射模型）中均出现严重的T淋巴细胞减少。并且，显著下降的T细胞受体剪切环（TRECs）数量以及胸腺细胞计数均证明：病毒感染模型小鼠胸腺的T细胞输出减少；胸腺的大体解剖学与组织学检测也证实这一结论。我们进一步发现，胸腺内早期T淋巴祖细胞（ETP）的绝对数量和相对比例均显著减少，并且ETP的比例与胸腺细胞数显著正相关（r=0.6481, p=0.0005）。. 然而，在多种感染模型小鼠中并未发现骨髓造血干、祖细胞相应减少。相反，小室迁移实验显示模型小鼠的LMPP与CLP向趋化因子（CCL19,CCL25,P-selectin）的迁移能力均显著降低。与之相一致，骨髓中ETP的前体细胞LMPPs、CLPs的趋化因子受体（CCR7，CCR9，PSGL1）表达降低，导致其向胸腺的趋化能力减弱。并且，定量PCR实验显示重症感染模型中造血干祖细胞多种淋系分化相关因子（包括Notch1、Flt3、IL-7R、Ikaros、Egr-1和Rag-1）均表达下降；而髓系分化相关因子变化趋势并不相同：C/EBPα表达增加，M-CSFR无显著变化，PU.1、GM-CSFR、G-CSFR表达降低。OP9-DL1共培养实验进一步证实，重症感染模型小鼠的造血干细胞在OP9-DL1细胞上无法发育成T淋巴细胞。因此，病毒感染导致的骨髓前体细胞向胸腺的迁移定植能力受损和分化方向的改变，致使淋系分化受抑制。以上机制可能参与多种感染的病理进程，这为针对不同感染性疾病的设计相应的免疫治疗方案提供了新的思路。