环孢素A增强表皮生长因子受体(EGFR)信号通路提高人滋养细胞侵袭及增殖能力的机制研究

按照计划任务书，我们深入研究了CsA调控滋养细胞生物学行为的机制，这部分结果揭示，低剂量的CsA促进原代滋养细胞及JEG-3细胞趋化因子基质细胞衍生细胞因子1（SDF-1）的分泌，而人重组的SDF-1通过促进原代滋养细胞及JEG-3细胞EGFR的活化。以CXCR4或者SDF-1中和性抗体可以完全抑制CsA促进的EGFR磷酸化。CsA促进的人滋养细胞的增殖行为也可以被EGF受体抑制剂AG1478或者ERK抑制剂U0126完全抑制。然而，PI3K/PKB抑制剂Ly294002却完全没有影响。CsA促进JEG-3细胞ERK通路活化可以被CXCR12，CXCL12 siRNA, 或CXCR4 siRNA, 或AG1478抑制。这一结果提示CsA可能通过促进SDF-1的分子促进EGFR信号通路的活化，EGFR及其下游的ERK信号通路通路共同参与CsA对滋养细胞的增殖行为的调控，这部分研究结果已发表于Plos One杂志。. 在此基础上，我们也进一步将目前的研究工作加以拓展。胚胎发育早期的低氧的环境对胚胎发育及滋养细胞分化等生物学行为具有重要的生物学意义，然而低氧环境调控滋养细胞的生物学行为的分子机制并不清楚。我们目前研究发现，低氧促进滋养细胞a5整合蛋白表达同时抑制β1整合蛋白表达，而a5整合蛋白中和性抗体抑制滋养细胞的侵袭，β1整合蛋白的中和性抗体则促进滋养细胞的侵袭行为。低氧条件下滋养细胞的侵袭行为下降，然而这可以被a5整合蛋白中和性抗体抑制。同时，低氧环境下TGF-β3分泌增加，人重组的TGF-β3体外以剂量依赖的效应抑制滋养细胞侵袭。a5整合蛋白及TGF-β3的抗体可以显著拮抗低氧对于滋养细胞侵袭行为的抑制，提示低氧可能通过滋养细胞整合蛋白的亚型转化及TGF-beta3的分泌抑制滋养细胞的侵袭，促进其早期滋养细胞向增殖能力较强细胞滋养细胞分化，相关的研究结果目前已发表于Biology of Reproduction杂志。