HDACs在嗅上皮神经发生中的作用及其机制研究

嗅上皮神经发生是一个精密、复杂的过程，对嗅觉系统的发育和功能维持起关键性作用，但是迄今尚不清楚这一重要过程的调控机制。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一类蛋白质去乙酰化酶，通过调控组蛋白和其他一些非组蛋白的乙酰化过程，经由转录依赖性或非依赖性途径，调节多种的生物学功能；而胰岛素样生长因子结合蛋白5（Igfbp5）属于胰岛素样生长因子结合蛋白家族，通过胰岛素样生长因子依赖和非依赖的途径，参与调节细胞存活、增殖和分化等过程。目前尚未见关于二者参与嗅上皮神经发生过程的报道。本课题结合运用多种细胞和分子生物学实验方法，首次发现HDACs和igfbp5 参与了嗅上皮神经发生的过程。其中，HDACs具有调控嗅上皮干细胞增殖和分化的作用，抑制HDACs的活性将使嗅上皮干细胞增殖减弱、分化被抑制，从而影响嗅上皮的正常形态，导致其厚度降低、细胞总数减少、成熟ORNs的数目减少。而嗅鞘细胞分泌蛋白IGFBP-5不仅能促进嗅神经元轴突生长，还能促进嗅神经元存活。其中，IGFBP-5促轴突生长的作用是同时以IGF依赖和非依赖性的途径发挥的，且ERK1/2 MAPK通路和PI3K/ Akt通路均在该过程中发挥了作用；而其促进嗅神经元存活的过程，是以IGF依赖的途径通过PI3K/ Akt通路实现的。本研究不仅有助于深入认识嗅觉系统正常构建和维持的分子基础，而且为深入了解神经发育和再生的机理提供了重要的理论依据。