宫内二噁英暴露对类固醇激素基因网络调控的跨代遗传研究

二噁英是典型的环境内分泌干扰物(EDCs)，生殖和内分泌毒性是二噁英最为严重和敏感的效应终点。本研究以SD大鼠宫内暴露于TCDD对子代的影响做探索性实验研究，以TCDD干扰印记基因的建立和/或维持，干扰类固醇激素基因网络调控为切入点，从表观遗传水平和分子水平深入探讨TCDD对子代生殖和内分泌影响的机制。结果显示TCDD孕期染毒可造成子代出现一定比例的不良妊娠结局，对胎鼠体重、胎盘质量、身长、尾长、AGD和CAL造成影响。F1代仔鼠围产期体重、身长、尾长和AGD不同程度的低于对照组，并显示了TCDD宫内暴露效应的长远影响。BSP法对100ng/kg和500ng/kg雄胎鼠胎盘甲基化状态进行测定，结果提示宫内暴露TCDD可造成雄胎鼠胎盘Igf2-H19印记控制区域的甲基化模式改变，该改变可能是造成染毒组一定比例的不良妊娠结局形成的原因之一，与胎鼠体重的下降有关，并且通过影响印记标记的建立和/或维持，可能在日后子代生殖系统发育过程中造成甲基化的错误。由于TCDD是内分泌干扰物，该DNA甲基化状态的改变也提示了在印记的建立和/或维持过程中甾体激素相关信号途径的参与。实时定量PCR试验结果显示：100ng/kg和500ng/kg组雄胎鼠胎盘组织中关键的类固醇生成酶P450scc，3β-HSD，CYP17 mRNA表达量相对于对照组降低，提示TCDD在类固醇生成关键时期染毒可干扰类固醇的生成过程，造成胎儿雄性激素合成的降低，进一步影响雄性生殖系统的发育。