罗格列酮通过RANKL/RANK/OPG系统抑制关节破坏的机制研究

类风湿关节炎（RA）是一种关节破坏致残性疾病，但目前RA骨破坏的机制尚未明确。研究发现RA关节破坏的严重程度取决于破骨细胞 (Oc) 的数量及功能，RANKL/RANK/OPG信号通路是调控Oc的主要机制，然而RA关节部位Oc形成及活化机制尚不明确。过氧化物酶体增殖活化受体 (PPAR) γ是一种配体依赖性核转录因子，在炎症和免疫反应中起重要作用，其人工配体如罗格列酮（RSG）已广泛用于治疗糖尿病。研究发现PPARγ在RA中具有抗炎作用，RSG可通过抑制RANKL介导的Oc形成从而抑制牙周炎大鼠模型牙槽骨骨破坏。然而，PPARγ能否抑制RA关节骨破坏及其作用机制尚未明确。. 本研究首先通过Real-time PCR及Western blot检测发现RA滑膜成纤维细胞（FLS）较骨关节炎FLS显著高表达RANKLmRNA和蛋白，而低表达OPGmRNA和蛋白。再将RA-FLS与健康人外周血单核细胞（MNC，Oc前体）共培养，结果7d可见TRAP染色阳性细胞，14d时成熟的Oc明显增多，21d Oc可在骨片上形成骨吸收陷窝，提示RA-FLS可能通过高表达RANKL诱导Oc的分化及活化。进一步予不同浓度（5、10、15、20μM）RSG干预RA-FLS与健康人外周血MNC共培养体系，发现15μM RSG可抑制RA-FLS诱导Oc分化及活化，并可抑制共培养体系RANKL及MAPKs信号分子p-ERK蛋白表达，而上调OPG表达，对p-P38、p-JNK蛋白表达无显著影响；不同浓度（5、10、15、20μM）RSG干预RA-FLS则对RA-FLS增殖无抑制作用，但可呈剂量依赖性抑制RA-FLS表达RANKL mRNA和蛋白，同时上调OPG mRNA和蛋白表达，且15、20μM RSG可明显抑制p-ERK蛋白表达，但对p-P38、p-JNK蛋白表达无显著影响，提示RSG可能通过抑制RANKL表达、上调OPG表达及抑制p-ERK活化从而阻断RA-FLS诱导的Oc分化及活化。. 上述结果显示RSG通过抑制RA滑膜RANKL/RANK/OPG信号通路从而抑制 RA破骨细胞分化及活化，提示PPARγ激活参与调控RA关节部位Oc形成及活化，这不仅为RA关节骨破坏机制的研究提出新的方向，而且为今后临床RA治疗寻找一种新的安全有效的抑制关节破坏的“治本”药提供了新的靶点。