动脉粥样硬化是一种起始于血管内皮损伤的慢性炎症性疾病。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)是致动脉粥样硬化的危险因素之一，它直接作用于血管内皮细胞导致内皮的慢性炎症。硫氧还蛋白1(Trx1)作为真核细胞内广泛存在的一个重要的抗氧化蛋白、一个多通路信号调节蛋白，在动脉粥样硬化发生发展中的作用尚不清楚。本课题以原代人脐静脉内皮细胞为研究对象，通过腺病毒感染的方法建立过表达硫氧还蛋白（Trx）及硫氧还蛋白氧化还原位点突变体(TD)的过表达细胞模型，应用siRNA技术建立敲低内源性硫氧还蛋白（siTrx）的内皮细胞模型来逐步揭示硫氧还蛋白在oxLDL刺激下对内皮损伤的保护作用及其分子机制。我们的实验结果提示过表达硫氧还蛋白可以显著下调oxLDL刺激下内皮细胞粘附蛋白的表达，减少单核细胞对内皮细胞的粘附，而过表达突变的Trx或者内源性敲低的Trx具有相反的作用。实验证明硫氧还蛋白对内皮细胞的这种保护作用可能是通过以下两条通路实现的。1.Smad3蛋白通路。我们的实验证明Trx显著上调了基础及低密度脂蛋白刺激下的Smad3蛋白的表达及其磷酸化水平，而应用Smad3磷酸化特异性的抑制剂SIS3进一步促进了oxLDL刺激下粘附蛋白的表达，并且可以翻转Trx过表达对细胞的保护作用。说明Smad3通路确实参与了Trx对内皮细胞粘附蛋白表达的调节。实验结果显示过表达的Trx不仅增加了Smad3的磷酸化还促进了其在oxLDL刺激下的核转位。免疫共沉淀的结果显示Trx1与Smad3/p-Smad3存在着不受oxLDL影响的的持续的相互作用。以上结果提示在硫氧还蛋白抑制内皮细胞粘附分子表达的分子机制中，Smad3蛋白通路起到重要作用。2.NADPH氧化酶通路。我们的实验结果提示，过表达的Trx明显抑制了oxLDL刺激下内皮细胞中NADPH氧化酶Nox4亚基的表达，下调了细胞内活性氧（ROS）的产生，而过表达突变的Trx作用相反。NADPH氧化酶下游的激酶通路上磷酸化的JNK，磷酸化的P38以及AP-1的两个亚基（c-Jun、c-Fos）的表达都受到过表达Trx及NADPH氧化酶特异性抑制剂DPI的不同程度的抑制。这说明Trx对内皮细胞的保护作用可能是通过抑制NADPH氧化酶Nox4亚基实现的。本课题研究揭示了动脉粥样硬化早期Trx保护内皮损伤潜在的的新机制，为动脉粥样硬化的基因治疗提供了新靶点。