尿酸导致管球反馈失衡在高血压肾损害中不同于文献的分子机制

高血压是危害人类健康的重要疾病，肾脏不仅是高血压的靶器官，还是机体调节血压和水盐平衡最重要的结构和功能单位，协调肾脏小球和小管功能的核心机制是管球反馈（TGF）。本研究A1AR-/-，TGF 缺失的模式动物基础上，体外构建致密斑细胞和肾素产生细胞共培养的 TGF 模型，利用国内丰富的临床病理资源，从流行病学、临床、模式动物和体外细胞不同层次观察到：.1.近50，000人群生理资料流行病学调查（整群随机抽样）中观察到高血压患者肾功能损害是血压正常人群的5倍，多因素校正后，高尿酸血症组高血压前期的患病率是正常尿酸组的1.215倍，肾动脉狭窄患者中，证实尿酸升高是独立相关因素。同时建立量化的高血压肾脏微血管损害与肾脏弹性分级方法。.2.在恶性高血压患者肾小管周毛细血管（PTC）是损伤预测其临床（蛋白尿和肾功能）与肾脏生存的独立危险因素。而在盐敏感高血压模型小鼠动物模型（单肾切除+DOC 皮下缓释+高盐饮食），证实PTC损伤首先是血流动力学（肾脏高滤过、高灌注现象）的直接作用，急性期管球反馈通过调节肾脏局部血流动力学保护高血压肾损害，而其长期保护作用可能与A1AR的抗炎作用有关。进一步完善遗传性管球反馈异常患者（Gitelman综合征）家系，发现了10余个新突变，在体外蟾蜍卵母细胞的表达体系，完成新发突变的功能验证。提出Gitelman患者低血镁的亚型，表现为临床、基因和肾脏生理功能实验的特殊性，首次证实远端小管NCC与镁离子通道（TRM6）同道异常决定血镁水平；在国内建立的简化氢氯噻嗪实验，可以用于基层方便、安全鉴别遗传性失盐性肾病。.3.建立轻度高尿酸血症诱导高血压大鼠和小鼠模型，尿酸与收缩压线性正相关，别嘌呤醇降低尿酸而阻断高血压。伴有肾脏球旁器增生，肾素表达增加，尿酸剂量依赖刺激致密斑细胞上调COX-2，下调nNOS蛋白和mRNA表达，促进肾素产生和分泌，该过程有赖于尿酸转运子的作用。显微灌注肾脏入球动脉，高尿酸直接收缩入球动脉（AA），导致肾脏肾脏入球动脉平滑肌细胞增生，管腔狭窄，肾小球内高压，最终导致高血压；体外实验，尿酸刺激MD细胞上调腺苷合成酶CD73,CD39表达，该作用同样依赖于尿酸转运子的介导；尿酸刺激入球动脉收缩，依赖腺苷1型受体，A1AR基因敲除小鼠，以上作用消失。而在盐敏感高血压小鼠中观察到血尿酸升高与高血压的相关性。