基于Compound-I计算模型的CYP酶代谢活化多环芳烃的结构机制研究
批准号：
82103873
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
陈超
依托单位：
学科分类：
卫生毒理
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
陈超
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
多环芳烃(PAHs)是PM2.5等空气颗粒物中重要的遗传毒性来源，是呼吸系统肿瘤产生的重大诱因。PAHs的遗传毒性与CYP酶的代谢活化密切相关。PAHs的结构特征及CYP酶的代谢差异是毒性的直接影响因素，CYP酶Compound-I相关的活化机制是毒性预测的重要基础。PAHs种类众多、结构差异不直观。传统研究难以分析PAHs的代谢活化规律，难以将毒性与结构进行关联。本项目拟构建CYP酶Compound-I结构模型，利用对接、QM/MM等计算方法，定量PAHs的结构特征和酶底物作用方式。通过线性回归和QSAR分析，提取CYP酶代谢活化PAHs的关键结构因素，解析结构机制，并通过酶底物改性进行验证。预实验中CYP1A1与PAHs的代谢研究内容，为本项目提供了坚实的基础。项目研究成果将为毒性PAHs的筛选及危害评估提供重要依据。
英文摘要
Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are the main sources of genotoxicity caused by airborne particular matters like PM2.5, which is closely related with their metabolic activation by cytochrome P450 enzymes oxidizing PAHs and transferring them into reactive metabolites to cause DNA damage. Metabolism and toxicity of PAHs are determined by their chemical structures and different metabolic pattern in CYPs, which make the structure activity relationships extremely important for prediction of the toxicity of PAHs. However traditional metabolism and toxicity researches are limited by the enormous number of PAHs and difficulty to quantify and connect the structural property with their metabolism and toxicity. This project applies the molecular docking, QM/MM approaches to calculate structural properties and interaction patterns between PAHs and CYPs (compound I) for establishing prediction and analysis models of toxicity of PAHs which activated by key CYPs. On this basis, key structural properties and structural mechanism which influence the metabolic activation of PAHs by CYPs will be analyzed by linear regression analysis and QSAR approaches. In our preliminary experiment, metabolic models of PAHs and CYP1A1 were established and successfully utilized for toxic PAHs screening and metabolites prediction. Researches of this project will provide a favorable structural theoretical basis for screening and toxicity prediction of PAHs.
多环芳烃（PAHs）及其衍生物在环境中广泛存在，对公众健康和环境构成严重威胁。本项目研究聚焦于运用多种计算毒理学方法和生物学实验开展PAHs及其衍生物的致突变结构因素和机制的研究，并将其应用于环境风险评估。在PAHs及其衍生物的代谢活化与致突变性预测方面，采用量子力学/分子力学（QM/MM）方法成功模拟了CYP1A1、CYP1B1和CYP2C19 Compound-I与苯并[a]芘（BaP）的复合物结构，通过代谢清除率和Ames试验验证了模型的可靠性。基于此，建立了代谢构象适应性（MCF）方法，发现MCFmin与致癌风险具有良好的线性相关性，进而构建了基于MCFmin和相对效力因子（RPF）的混合物致致癌风险预测模型，该模型经环境PM2.5来源的PAH混合物进行了实验验证，展现出较高的准确性。对于PAHs影响CYP酶活性的预测与机制分析，建立了CYP1A1 mRNA诱导和酶抑制的EROD剂量-效应曲线拟合公式，结合定量结构活性关系（QSAR）和分子对接，成功预测了PAHs的EROD全剂量活性变化。研究表明，PAHs在低浓度时促进CYP1A1 mRNA表达，高浓度时抑制CYP1A1酶活性，导致EROD曲线呈钟形，且EROD曲线参数与PAHs的结构特征密切相关，较高分子量和大直径的PAHs通常具有较强的EROD活性。在PAH混合物的联合遗传毒性机制与预测模型研究中，利用数据库分析和分子对接技术确定了4-6环PAHs和CYP1A1是影响PAH混合物遗传毒性联合效应的关键因素。通过体外细胞实验和体内动物实验进行验证，发现部分4-6环PAHs在低浓度时与BaP对DNA损伤具有协同效应，高浓度时则表现为抑制作用，且CYP1A1在其中起关键调控作用。基于此，构建了基于决策树的PAH混合物诱导DNA损伤的联合作用预测模型，该模型在训练集和验证集均表现出较高的相关性（R²分别为0.99和0.93），能够有效区分PAH混合物与BaP相互作用导致的DNA损伤联合作用类型和强度。本研究成果为深入理解PAHs及其衍生物的致突变机制提供了重要依据，为环境中PAHs及其混合物的风险评估和管理提供了科学、有效的工具和方法。
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