FKBP12.6调控RyR2开放异常在逼尿肌不稳定(DI)发生中的作用及其机制研究

DI 严重影响患者生活质量，肌源性因素在DI 发生中作用日益受到重视，相关机制有待阐明。逼尿肌自发性（肌源性）兴奋异常增强是DI 发生的关键环节，RyR2 开放降低可致DI 逼尿肌兴奋异常增强，FKBP12.6 是DI 逼尿肌RyR2 开放降低的重要调控蛋白，但FKBP12.6调控RyR2开放异常是否参与DI发生仍需探讨。本研究发现：1、将FKBP12.6基因敲除后，DI模型逼尿肌兴奋性显著低于野生鼠DI逼尿肌。2、发现DI大鼠逼尿肌STOCs电流显著低于正常对照组。3、发现DI大鼠逼尿肌Ca2+ spark显著低于正常对照组，而DI大鼠肌浆网(SR)钙库中Ca2+含量显著高于正常对照组。4、Ca2+ saprk抑制剂Ryanodine可显著增强正常对照组逼尿肌条自发性收缩，但对DI逼尿肌条自发性收缩却无显著影响。正常对照组和DI组逼尿肌条均可被Ca2+ saprk激动剂Caffeine显著抑制。5、发现相对于正常逼尿肌，DI逼尿肌中FKBP12.6表达显著增加，RyR2表达显著下降。6、免疫共沉淀实验发现，结合在RyR2上的FKBP12.6蛋白显著增加。7、发现DI逼尿肌磷酸化RyR2数量较正常逼尿肌显著下降。以上研究结果提示：FKBP12.6的表达增加，RyR2表达显著下降，结合在RyR2上的FKBP12.6蛋白显著增加，引起RyR2开放异常，导致DI的发生。结合在RyR2上的FKBP12.6蛋白显著增加后，可能是通过影响RyR2通道的磷酸化导致RyR2开放异常的。相关研究成果总结后，已发表SCI论著2篇，尚有1篇论著在Under review。