移植肝“毒性胆汁”形成及导致胆管损伤的分子机制

根据疏水性胆盐通过干扰生物膜脂代谢及诱导调亡所产生的强大的细胞毒性，以肝移植临床常见缺血性胆道病变为切入点，基于最新研究证据和自身预实验结果，提出了移植肝冷保存/再灌注胆道损伤的"毒性胆汁"假说。该假说认为冷保存/再灌注抑制了移植肝类法尼醇X受体（FXR）的活性，导致毛细胆管的磷脂分泌量无法与胆盐分泌量平行增加，胆汁缺乏足够的磷脂与疏水性胆盐形成微胶粒以中和其细胞毒性，最终形成"毒性胆汁"并造成广泛的继发性胆管树损伤。本研究拟以该假说为核心，采用FXR基因敲除小鼠，深入探讨"毒性胆汁"的形成机制及FXR在其中的作用，并尝试采用FXR激动剂减轻移植肝胆道冷保存/再灌注损伤。与传统的研究不同，本研究着眼于内源性胆盐对移植肝胆道的细胞毒性作用,不但可以揭示内源性胆汁驱动机制的改变在移植肝胆道损伤中所扮演的角色，而且有可能发掘出潜在的治疗靶点，具有重要的现实意义。