同源重组(HR)是DNA双链断裂(DSBs)修复的一种重要机制。大量研究提示乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）在修复DNA DSBs中起重要作用，但其调控HR分子机制却不清楚。本课题发现BRCA1和BRCA2能协同调控Rad51依赖的HR通路，而且BRCA1的Chk2磷酸化位点S988（BRCA1S988）可特异性调控BRCA2的活性，BRCA2又能进一步影响Rad51参与HR修复机制。由于BRCA1S988位点在调控BRCA2-Rad51通路上起重要作用，还发现Chk2功能灭活，可导致BRCA2和Rad51功能也随之下调，提示Chk2调控BRCA2可能是通过BRCA1S988位点, 再影响Rad51募集到DNA损伤区域。应答DNA损伤时，当恢复野生型BRCA2在BRCA1S988A细胞中表达时，降低的Rad51与DNA的结合并没有恢复，进一步确认BRCA2蛋白水平受BRCA1S988A所调控的。在HR调控机制中存在着BRCA1-BRCA2-Rad51线性通路，BRCA1S988在调控BRCA2-Rad51通路参与HR机制具有重要意义。超出本项目计划，还发现BRCA1调控HR功能是受抑癌基因p53所制约，p53能在转录水平上抑制BRCA1的过度表达，以避免发生过度修复现象,提示两个抑癌因子在HR调控机制中具有功能相关性，p53能维持BRCA1功能处于稳定状态，以执行正常的修复功能。深入研究发现10种人乳腺癌细胞系中有8种细胞的BRCA1-Rad51通路能应答对DNA损伤反应，8种细胞中有4种带有p53表达缺失，提示所检测的10种细胞系中，有两种修复因子p53和BRCA1之间功能失衡的细胞系占40%。进一步应用DMBA诱导的乳腺癌SD大鼠模型，发现浸润期癌组织BRCA1与p53 mRNA水平都比正常乳腺组织显著地升高，BRCA1升高更为明显，二者之间比例发生显著失调。综上所述，BRCA1-BRCA2通路有促进HR功能，p53能制约BRCA1过度表达而达到抑制过度修复的作用，BRCA1功能稳定性对于维持HR处于正常的功能状态具有重要意义。反之，BRCA1功能低下或过强都可能与乳腺癌的发生密切相关，BRCA1功能状态也可能为探讨乳腺癌的临床诊断及肿瘤患者治疗提供重要的理论依据。