ABCA1上调剂抗动脉粥样硬化的药理学研究

ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）是胆固醇逆转运（RCT）和高密度脂蛋白（HDL）生成的第一个限速环节，在动脉粥样硬化（AS）的发生、发展中具有重要影响。上调ABCA1的表达具有抗AS作用。本课题利用前期建立的以abca1 启动子的荧光素酶为报告基因的药物筛选模型，筛选得到具有较好上调ABCA1的活性化合物2018651B（吴茱萸次碱，Rutaecarpine，RUT）。. 本项目依据AS相关分子机理研究的最新进展和对前期实验数据的分析，利用分子生物学手段阐明RUT上调ABCA1的表达的机理，并从体外和apoE-/-小鼠体内阐明RUT抗AS的作用及机理。在为期三年的课题研究中，完成了计划书中的工作任务，主要成果包括：阐明 RUT能通过LXRs来上调ABCA1和SR-BI的表达；证明其在体外能通过调节RCT关键受体ABCA1和SR-BI从而促进胆固醇流出，并减少脂质聚积；在体内证明其能显著减少动脉粥样硬化斑块的面积和数量；RUT体内抗AS的作用主要通过调节ABCA1和SR-BI等实现；首次从体内证明ABCA1上调剂RUT能促进胆固醇从粪便中排除，促进体内RCT。上述研究成果，证明了ABCA1上调剂作为抗AS靶点的可行性、RUT为先导物作为抗AS候选药的潜力，为后期进一步开发出特异性促进ABCA1上调的新型抗AS 药物奠定基础。. 在本课题的资助下，共发表论文10篇，包括SCI论文5篇，核心期刊5篇；申请专利4项，授权专利1项；获得奖项2项；培养课题负责人成长为副研究员；培养博士3名顺利毕业。其中，对吴茱萸次碱的研究论文发表在Journal of lipid research上（5年IF:5.142），并且获得国家专利一项（专利号：ZL201110067053.1）；对吴茱萸次碱衍生物的研究论文发表在ACS Medicinal Chemistry Letters（SCI, 5年IF：3.32），专利申请号：201410270006.0。此外，还发表了Biochem Biophys Res Commun.、Biochemical pharmacology、Journal of Biomolecular Screening各1篇。