核糖核苷酸还原酶小亚基结构位点特异性抗肿瘤先导化合物设计与活性研究

核糖核苷酸还原酶（RR）是DNA合成限速酶，其活性直接影响细胞增殖及肿瘤发生发展，是抗肿瘤药物的重要靶标。但现有RR抑制剂存在靶分子特异性及亲和力低等缺陷。近年发现细胞具有两种不同小亚基组成的RR，两者在DNA正常复制和损伤修复中的作用和调控不同。本项目拟根据最新报道的RR小亚基蛋白质晶体结构、我们新发现的小亚基活性位点和机制、以及我们率先开展的对两种RR抑制剂的分子药理学研究结果，应用计算机辅助设计（Docking及3D-QSAR）和我们建立的多重RR抑制剂筛选模型（亚基特异性重组RR活性抑制试验、BIAcore分子相互作用位点分析技术、以及细胞RR活性抑制试验和动物实验等），揭示小分子化合物结构与其靶蛋白作用位点及活性之间的关系，研发拥有自主知识产权、具有RR小亚基结构位点特异性和高亲和力、对两种RR具有共同或选择性抑制作用、高效低毒的抗肿瘤新药先导化合物。