结节性硬化症(TSC)是一种常染色体遗传病，其临床特征为全身各器官多发性良性肿瘤。Tsc1或Tsc2基因的突变失活所致的mTOR过度活化是其主要的病因。然而，mTOR过度活化导致TSC肿瘤发生的具体机制仍未完全清楚。另一方面，Tsc1/Tsc2复合物失活能够反馈抑制Akt的活性，这被认为是TSC多为良性肿瘤的主要原因，但其具体机制仍不清楚。在此青年基金的资助下，我们取得了如下研究成果。.1.我们发现Tsc1/Tsc2复合物的缺失通过不依赖于mTOR的途径显著下调OPN的表达。在Tsc1-/-或Tsc2-/- MEFs中过表达OPN，促进细胞的增殖，克隆的形成和肿瘤的生长。进一步研究表明，Tsc1或Tsc2的缺失是通过下调Sox9，从而在转录水平上抑制OPN的表达。过表达OPN能够上调Tsc1-/-或Tsc2-/- MEFs中的Akt的活性。此外，Akt活化能增加OPN蛋白的稳定性。我们的研究阐明了Tsc1或Tsc2缺失抑制Akt激活的分子机制，为揭示TSC的发病机制提供了新的理论依据。.2.TSC1/TSC2复合物的缺失通过激活mTOR促进了有氧糖酵解。糖酵解的增高表明Tsc1-/-或Tsc2缺失细胞需要转运更多的葡萄糖以满足细胞的分解需要。在哺乳动物细胞中，葡萄糖从细胞外转运入细胞内依赖于细胞膜上的一组葡萄糖转运体(Gluts)。在本课题经费的资助下，我们发现Tsc1或Tsc2的缺失显著上调Glut3的表达。进一步研究发现，Tsc1/Tsc2复合物的缺失通过激活mTORC1/IKK/NFκB通路上调Glut3的表达。敲低Glut3的表达能明显减少Tsc1或Tsc2缺失细胞的葡萄糖消耗以及乳酸的产量；并且敲低Glut3能明显延缓Tsc1或Tsc2缺失细胞的增殖，降低其克隆形成，以及抑制裸鼠成瘤能力。我们的发现阐明了mTOR过度活化上调Glut3表达的机制，并提示Glut3是治疗mTOR过度活化的肿瘤的一个潜在靶点。