醛糖还原酶对代谢性核受体PPARalpha的调控的机制

多元醇途径 (the polyol pathway)是糖酵解-三羧酸循环 (Glycolytic pathway and Tricarboxylic acid cycle) 和戊糖磷酸途径 (Pentose phosphate pathway)之外葡萄糖代谢的另一个重要的支路，在多种糖尿病并发症的发生发展中发挥着重要作用。醛糖还原酶(aldose reductase, EC1.1.1.21, AR, AKR1B1)是该途径的第一个和限速酶，它以NADPH 为辅酶, 将葡萄糖还原为山梨醇。我们的前期研究显示，AR和多元醇糖代谢支路的过度激活将影响肝细胞中的PPARalpha的磷酸化和活性，进而影响细胞糖脂代谢稳态平衡。为进一步了解AR对整体能量代谢稳态的调控，特别是PPARalpha磷酸化和活性的调控，我们在此项研究中开展了一系列的体内体外实验，比较系统地研究了AR的活性改变对细胞糖脂代谢最重要的信号通路的影响。在体外试验中，我们利用细胞转染在肝细胞中过表达AR，利用AR抑制剂zopolrestat处理或慢病毒携带的AR-shRNA来抑制或敲降AR。在体内试验中，我们分别将AR缺失突变（knockout）引入db/db或Agouti黄色肥胖小鼠中；另一方面，我们还制备了AR的肝脏专一性过表达转基因小鼠。利用这些体外体内模型， 我们研究了AR的活性改变对肝细胞或组织中IRS-1， Stat3， Sirt-1，LKB1， AMPKalpha，SREBP， ACC， FASN等等细胞代谢重要调控蛋白的表达或活性的影响。我们发现，AR的活性改变可以引起多个代谢信号转导通路的活性改变，其中包括胰岛素信号通路和LKB1-AMPK信号通路等。这些信号通路的异常有可能可以解释AR引起的PPARalpha磷酸化和活性改变以及一系列的代谢性后果。这些发现已在两个专业会议上以poster的形式报道，相关论文也在整理写作中。同时，在本项基金支持下的一些其它相关项目也取得了一些重要突破，已发表的重要SCI论文包括一篇Hepatology文章 （IF10.885）， 一篇Gut文章 （IF10.614）和一篇NAR文章（IF IF7.836）。