自噬在TRB3 调节肿瘤发展中的作用和机制

批准号：

81101595

项目类别：

青年科学基金项目

资助金额：

22.0 万元

负责人：

花芳

依托单位：

中国医学科学院药物研究所

学科分类：

肿瘤复发与转移

结题年份：

2014

批准年份：

2011

项目状态：

已结题

项目参与者：

刘含智、林珩、刘鹏、慕容、王炜、吕琪、李珂

关键词：

TRB3 肿瘤 siRNA 自噬

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

恶性肿瘤是全球导致死亡的主要疾病之一，90%以上的癌症患者死于肿瘤转移。肿瘤的侵袭和转移涉及一系列相关基因的表达和功能异常。TRB3在正常组织中局限表达于肝脏，但在多种肿瘤细胞及肿瘤组织中高表达。我们的研究发现，干扰肿瘤细胞内TRB3表达显著降低肿瘤细胞的侵袭及转移能力，提高荷瘤动物生存率。这些结果提示TRB3可能是治疗肿瘤的一个潜在靶点。然而，TRB3在肿瘤发生、发展中的作用及分子机制目前仍不清楚。自噬活性的变化与人类肿瘤的发生、发展密切相关。在前期工作中我们也发现抑制肿瘤细胞内TRB3表达能诱导自噬活化。因此，我们将在已有基础上深入探讨TRB3调节自噬的分子机制，明确TRB3如何通过调节自噬发挥促肿瘤效应。此外，我们还将观察在动物水平靶向抑制TRB3对肿瘤的治疗作用。本研究将有助于我们深入理解肿瘤发展的分子机制，为开发抗肿瘤siRNA药物提供理论和实验依据。

英文摘要

流行病学研究证明，患有糖尿病的人群肿瘤发生风险显著增加，但连接两种疾病的分子机制并不清楚。在本项目中我们发现，糖尿病中普遍存在的代谢应激因素高血糖、高胰岛素血症、高IGF-1等均能诱导TRB3表达增高。高表达的TRB3与自噬“货车蛋白”p62相互作用，阻碍p62与LC3以及p62与泛素化蛋白的相互作用，进而导致P62和多种促肿瘤蛋白表达水平增高，促进肿瘤发生、发展。我们从p62序列中筛选到能阻断TRB3/p62相互作用的α螺旋肽，该多肽具有抑制肿瘤生长和转移的能力。我们的结果为糖尿病人群肿瘤高发提供了新的分子机制，并证明p62/TRB3相互作用可能是潜在的肿瘤治疗靶点。这些工作为开发新型的抗肿瘤多肽药物奠定了理论和物质基础。此外，我们发现DEDD表达与乳腺癌和结肠癌的不良预后呈负相关。DEDD能与PI3KC3相互作用，稳定PI3KC3并活化自噬，进而诱导EMT的两个关键蛋白Snail和TWIST降解。我们的研究为DEDD的抑制肿瘤效应提供了新的机制。DEDD可能可作为肿瘤的预后标志物以及治疗肿瘤的潜在靶点。

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