骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的疾病。我国骨质疏松症患病率正显著增加，严重影响生活质量并带来沉重经济负担。多种骨质疏松症候选基因与骨密度、骨转换生化指标相关，而骨质疏松症遗传药理学研究十分匮乏。遗传药理学研究对于制定合理的个体化骨质疏松症治疗方案有重要意义。本研究针对破骨细胞甲羟戊酸通路及成骨细胞WNT通路，选择三种关键的骨质疏松症候选基因，分析其单核苷酸多态性与阿仑膦酸钠疗效的相关性。研究检测了破骨细胞靶点焦磷酸法尼酯合酶（FDPS）和香叶基香叶基二磷酸合成酶（GGPPS）基因、成骨细胞膜受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）基因的多态性，前瞻性观察阿仑膦酸钠治疗前后骨密度及骨转换生化指标变化。研究纳入639例绝经后骨质疏松或骨量减少患者，予常规剂量及低剂量阿仑膦酸钠（70mg/周或70mg/2周）治疗一年，评价治疗前后骨密度和骨转换生化指标的变化，分析不同基因型间药物疗效的差异。结果发现，LRP5基因的A1330V多态性与阿仑膦酸钠疗效显著相关，与TT型相比，CC和CT型患者腰椎骨密度升高更显著、骨转换指标ALP和CTX下降更显著；FDPS基因rs2297480多态性影响基线股骨颈骨密度和治疗后ALP变化，表现为CC型患者基线股骨颈骨密度更高、治疗后ALP的下降幅度更小；GGPPS基因rs10925503多态性影响基线CTX水平，表现为TT型患者CTX水平较高，而GGPPS多态性与阿仑膦酸钠疗效间未见明显相关性。本项大样本、前瞻性研究首次发现LRP5和FDPS基因是中国人群骨质疏松遗传药理学候选基因，其遗传变异可能与双膦酸盐类抗骨质疏松药物疗效相关，这对于预测药物疗效、制定个体化治疗方案、节约医疗资源有重要意义。在完成原计划外，本研究组超额进行了其他研究。探讨了WNT通路调节剂骨硬化素（SOST）及DKK1编码基因多态性与阿仑膦酸钠疗效间的关系，结果正在总结中。建立了大样本中国健康人群骨转换生化指标的正常值。对成骨不全症进行了致病基因探索，发现I型胶原编码基因COL1A1及COL1A2突变是我国成骨不全症主要致病原因，10%特殊类型与胶原转录后折叠及修饰相关酶及分子伴侣基因突变有关，发现BRUCK综合症的致病基因PLOD2及FKBP10的新突变。在本课题资助下，共发表SCI论文6篇、核心期刊论文9篇，培养研究生4名。