吡格列酮（PIO）在恒河猴代谢综合症模型中的遗传药理学研究

利用本实验室已经建立的恒河猴代谢综合症模型，我们首先开展了吡格列酮（PIO）治疗的PK/PD实验研究。结果表明，与人类一样，恒河猴在PIO的药代和药效两个方面也存在着显著的个体差异。其中药效部分的结果已经总结成文，发表在心血管领域权威杂志Circulation（IF=14.739）上（Rhesus Macaques Develop Metabolic Syndrome With Reversible Vascular Dysfunction Responsive to Pioglitazone. Circulation 124:77-86)。.为探索药代及药效个体差异产生的机制，我们对PIO的主要代谢酶——CYP2C8和CYP3A64以及PIO的靶点PPARgamma的下游信号分子cd36的编码区、外显子-内含子交界区、启动子区及3’非编码区（3’-UTR）进行了测序，发现了数十个单碱基突变（SNP）。初期结果的关联分析未能发现有显著差异的SNP，考虑到可能原因之一是样本量较小，因此增加了动物数目重复了PIO PK/PD实验及相关基因的测序工作。另一方面考虑到动物来源较广，遗传背景可能有较大差异，选择两个超高/超低代谢个体编的码区突变，建立定点突变的全长表达质粒，在细胞中进行表达及代谢实验研究突变对酶及其活性的影响，以期发现能够解释药物代谢个体差异的分子机制。.另外作为对大动物实验补充，我们筛选了几个特异性较高的小鼠siRNA用于实现在体敲低P450基因，用于研究不同P450表达水平变化对药物代谢的影响。