迷走神经及其递质对缺血心肌的抗炎及线粒体保护机制

缺血性心脏病（IHD）严重危害人类健康，自主神经调节失衡是其发病的重要原因，其中迷走神经活性降低可作为独立因素诱发IHD，且单纯抑制交感类药物并未取得十分理想的临床疗效。本项目从改善迷走活性入手，揭示迷走调控心血管缺血损伤的抗炎和线粒体保护新机制。本项目发表SCI收录杂志文章42篇（已发表41篇，已录用1篇），总IF 145.451，其中IF＞3的有27篇。中期进展答辩会取得A的优秀成绩（结题答辩成绩尚未正式通知）。项目进行期间承办国际会议1次，参加国内外会议14次，应邀做大会/专题发言10次，提交会议摘要16篇。项目组成员武淑芳教授获首批国家优秀青年基金及教育部“新世纪优秀人才”。培养博/硕士生10余名。. 本项目按原计划从整体、组织、细胞和分子水平，建立迷走神经刺激（VNS）、运动和相关药物干预模型，探讨改善迷走神经的策略及其保护缺血心肌的作用机制。 (1) 寻求改善迷走的策略，优化VNS参数。VNS、有氧运动和拟胆碱能药均可提高迷走活性（增加迷走神经递质/调质，提高胆碱能受体、神经及功能），减轻心血管缺血损伤。从生活方式及临床治疗两个方面探寻改善迷走保护心肌的方法，完善了疾病预防和治疗的体系。(2) 揭示VNS/乙酰胆碱（ACh）介导的“胆碱能抗炎通路”对缺血心肌的抗炎效应。在心肌细胞“胆碱能抗炎效应”主要由毒蕈碱（M）受体介导，与调节MAPK通路抑制炎性因子TNF-α及下调TNFR1/TNFR2比值有关，调节细胞自噬，抑制凋亡和坏死。研究心肌细胞M受体及相关信号分子在缺血诱导的心肌炎症反应中的效应，丰富了“胆碱能抗炎”理论。(3) 明确VNS/ACh对缺血后线粒体“质”和“量”的双重调控。ACh激活AMPK/PGC-1α信号通路，抑制缺血诱导的心肌细胞线粒体生物合成缺陷和功能障碍，增加能量供给；参与血管内皮细胞线粒体内钙调控。有氧运动通过间接改善迷走，激活PI3K-Akt-eNOS及ERK1/2，维持线粒体形态和膜电位，抑制氧化应激，增强氧化磷酸化。综上所述，本项目为系统改善迷走活性的方式提供了理论和实验依据；揭示了提高迷走活性减轻心血管缺血损伤的新机制--抑制炎症、改善线粒体数量和功能，为迷走神经调节对缺血心肌的保护作用提供了坚实的理论基础和新的药物靶点，拓展了临床心血管疾病防治的新领域。