艾叶急性肝毒性的TK-TD研究

中药艾叶是许多妇科病证的首选用药，应用极广，但其急性肝毒性也很强。成人一次内服生药20～30克，即可出现中毒性肝炎，甚者死亡。艾叶急性肝毒性“ 物质基础 －毒性效应－损伤机理”关系迄今未明。中药多成分、多靶点相互整合作用是该研究的难点所在，这也是中医药国际化、现代化进程中普遍面临的问题。本项目以中医学整体恒动观为指导，借鉴“药物动力学－药效动力学”（PK-PD）研究策略，运用血清药物化学、代谢组学、多元统计等研究方法，应用NMR、LC/MS等核心技术，对艾叶染毒大鼠的体液、肝脏等进行移行成分、内源性代谢物的定性的、定量分析，以期建立其“毒物动力学－毒效动力学”（TK-TD）模型，阐明艾叶急性肝毒性“物质基础－毒性效应－损伤机理”关系。结果表明：艾叶挥发油中的化学成分是其产生急性肝毒性的物质基础；艾叶挥发油中的含量较高的萜品醇、龙脑、石竹烯经口服后可移行入血，可能与其急性肝毒性密切相关，其多组分相互作用与其急性肝毒性密切相关；艾叶挥发油“毒物动力学－毒效动力学”（TK-TD）模型不能用单一化合物的参数来描述，而应综合不同组分的相互作用；肝脏内源性代谢物（葡萄糖、亮氨酸、甘油磷酸胆碱和谷氨酰胺）的变化可能与其急性肝毒性密切相关；与三羧酸循环能量代谢相关的α-酮戊二酸、琥珀酸、丙氨酸、乙酰乙酸和与氧化应激相关的N-乙酰谷氨酸可作为其急性肝毒性的早期尿液生物标志物。这为临床安全使用艾叶提供了实验依据。从研究思路上，实现了中医整体恒动观与现代科学技术的有机结合。从研究方法上，初步探索建立了适应中药作用特点的艾叶急性肝毒性TK-TD模型。这是对具有复杂化学成分的中药毒理研究方法的探索，为建立起适应中医理论特征和中药作用特点的毒理研究策略提供了参考范例，完善了中药毒性相关效应基础的研究方法，为突破中药安全性评价方法的瓶颈及促进中医药的国际化、现代化作出了一定程度的贡献。