MRI可示踪的肿瘤微环境主动智能响应纳米胶束药物克服化疗耐药的实验研究

批准号:
81871405
项目类别:
面上项目
资助金额:
54.0 万元
负责人:
萧毅
依托单位:
学科分类:
H2706.分子影像
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
余家会、夏艺、蔡佳丽、李娜、徐艳昀、黄钰淑、黄颖、王祥、樊荣荣
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中文摘要
理想纳米药物对肿瘤微环境可做出主动智能响应,实现抗肿瘤药物的主动靶向、主动穿膜递送和胞内定点释药,从而降低毒副作用、克服化疗耐药。项目拟合成接枝穿膜肽、多巴和还原可离去PEG的接枝共聚物,利用四氧化三铁纳米粒与多巴可形成酸敏感配位键,从而驱动接枝共聚物发生纳米尺度自组装,构建核可逆交联的载带阿霉素的磁性胶束药物;评价胶束药物的稳定性、毒性、抗肿瘤活性、磁靶向及T2成像示踪效果;研究胶束药物的主动智能响应行为:经EPR效应和磁导向富集于肿瘤组织>二硫键对肿瘤组织还原环境响应断裂脱去PEG壳>裸露出的穿膜肽克服P糖蛋白对药物的泵出作用而主动递送药物入溶酶体>在溶酶体酸性环境下四氧化三铁/多巴配位键裂解>交联核崩解快速释药。该研究丰富了肿瘤微环境主动智能响应诊疗一体纳米药物的构建策略,主动智能响应和主动穿膜递送的设计具有创新性,研究结果为提高阿霉素类药物的治疗指数、克服耐药性提供新的途径和依据。
英文摘要
Nanomedicine with ideal structure can make positive and intelligent response to tumor microenvironment, which achieves the goal of active targeting, cell-penetrating delivery and sentinel drug release in lysosome, and help to decrease side effects and overcome chemotherapeutic resistance. This project plans to synthesize grafted copolymer with cell-penetrating peptides, dopamine and reductive-detachable PEG, taking advantage of acid-sensitive coordinate bonds between Fe3O4 nanoparticles and dopamine, and thereby driving grafted copolymer self-assemble into nanoscale structure, to fabricate the reversible core-crosslinked Dox-loaded magnetic nanomicelles. The stability, toxicity, antitumor activity, magnetic targeting, T2 MR imaging and tracking ability of nanomicellar drugs are evaluated. The positive and intelligent response behavior of micellar drugs is studied. The nanomicellar drugs can accumulate in tumor tissues via EPR effects and magnetic guidance, then PEG shell is detached by breakage of disulfide bonds responding to reductive environment of tumor tissues, and then the exposed cell-penetrating peptides can overcome drug efflux by P-glycoprotein and actively deliver the cargo into lysosome. Afterwards, the coordinate bonds between Fe3O4 nanoparticles and dopamine would be cleaved under acidic environment in lysosome, and then achieve fast drug release due to the de-crosslinked core. This project enriches the fabrication strategy of drug delivery system with response behavior to tumor microenvironment. The design of programmed response and positive cell-penetrating delivery show the novelty. The results of the study give the way and basis to improve the therapeutic index and overcome chemotherapy resistance of doxorubicin analogues.
针对恶性肿瘤化疗药物极易产生耐药性、毒副作用大、水溶性差导致的临床治疗效果欠佳甚至治疗失败的瓶颈,本项目集成了纳米技术与生物医药的最新研究成果,研制了一类粒径94nm 、携带穿膜肽和Fe3O4纳米粒的阿霉素类多功能、多尺度的纳米胶束载药系统,针对我国发病率高的肺癌作为模型研究其治疗效果。研究结果表明: 纳米胶束载药系统的结构正确,其储存稳定性达1年以上,粒径约94 nm、粒径分布均匀,可实现被动靶向;纳米载药胶束的 Zeta电位为0,可实现在血液中的长效循环;纳米载药胶束有较高的T2弛豫效率(221 mM-1 s-1)有良好的体内外MRI成像效果,可实现对化疗药物系统投递过程的监控以及体内有效分布的评价;细胞穿膜能力研究表明,多功能磁性纳米载药胶束有良好的细胞膜穿透能力,可望克服肿瘤治疗中产生的抗药性问题;纳米载药胶束的载药量可达37%,包封率可达58%,体内外毒性研究表明,其细胞毒性比同浓度阿霉素毒性小80%以上,且对ICR小鼠的毒性较低,基本不影响其正常生长;对荷瘤裸鼠的给药实验证明,纳米载药胶束对Bel-7402肝肿瘤组织的生长有明显的抑制及治疗效果, 给药3疗程能使裸鼠肿瘤重量减少39%;纳米胶束药物具有克服MCF-7/ADR细胞耐药性的潜力,其对MCF-7/ADR细胞的IC50值(11.61±0.95 µg/mL)比DOX•HCl组低了近4倍;通过上述研究已形成了1份完整的研究资料,研究结果申请发明专利3项,其中1项发明专利已获得授权,获得软件注册登记1项;发表SCI研究论文10篇;部分成果获2019年度上海市科技进步一等奖。项目执行过程中培养具有了具有材料学、生物学、纳米技术交叉学科背景的硕士研究生7名,博士研究生5名。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.colsurfb.2021.111826
发表时间:2021-05
期刊:Colloids and surfaces. B, Biointerfaces
影响因子:--
作者:Hao-yu Quan;L. Fan;Yushu Huang;Xiaoyan Xia;Yang He;ShiYuan Liu;Jiahui Yu
通讯作者:Hao-yu Quan;L. Fan;Yushu Huang;Xiaoyan Xia;Yang He;ShiYuan Liu;Jiahui Yu
DOI:10.1021/acs.biomac.8b01430
发表时间:2019-01
期刊:Biomacromolecules
影响因子:6.2
作者:Yanqiang Wu;Yi Xiao;Yushu Huang;Yanyun Xu;Donglei You;Wei Lu;Jiahui Yu
通讯作者:Yanqiang Wu;Yi Xiao;Yushu Huang;Yanyun Xu;Donglei You;Wei Lu;Jiahui Yu
DOI:10.1016/j.ijpharm.2018.08.041
发表时间:2018-10
期刊:International Journal of Pharmaceutics
影响因子:5.8
作者:Yanyun Xu;Yushu Huang;Xiongwen Zhang;Wei Lu;Jiahui Yu;ShiYuan Liu
通讯作者:Yanyun Xu;Yushu Huang;Xiongwen Zhang;Wei Lu;Jiahui Yu;ShiYuan Liu
Fabrication of cellulose nanocrystals-based folate targeted nanomedicine via layer-by-layer assembly with lysosomal pH-controlled drug release into nucleus
通过逐层组装制备基于纤维素纳米晶体的叶酸靶向纳米药物,并通过溶酶体 pH 控制将药物释放到细胞核中
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Biomacromolecules
影响因子:6.2
作者:Na Li;Han Zhang;Yi Xiao;Yushu Huang;Mengda Xu;Donglei You;Wei Lu;Jiahui Yu
通讯作者:Jiahui Yu
DOI:10.1016/j.colsurfb.2020.110772
发表时间:2020-01
期刊:Colloids and surfaces. B, Biointerfaces
影响因子:--
作者:Yuliu Zhang;Yi Xiao;Yushu Huang;Yang He;Yanyun Xu;W. Lu;Jiahui Yu
通讯作者:Yuliu Zhang;Yi Xiao;Yushu Huang;Yang He;Yanyun Xu;W. Lu;Jiahui Yu
融合CT图像与临床多源异构信息的时空长短期记忆网络肺亚实性结节生长预测模型的研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:萧毅
- 依托单位:
68Ga-siderophores PET显像在侵袭性肺部真菌病早期诊断中的实验研究
- 批准号:81341049
- 项目类别:专项基金项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:萧毅
- 依托单位:
国内基金
海外基金
