ABH5蛋白介导的DNA甲基化损伤修复研究

批准号:
81071648
项目类别:
面上项目
资助金额:
35.0 万元
负责人:
牛亚梅
依托单位:
学科分类:
H1801.肿瘤病因
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
李明明、黄春敏、赵旭、廖友琦、史悦、宣琛
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
内/外源性烷基化剂引起的DNA烷基化修饰尤其是甲基化,可引起细胞毒性和潜在诱变性,从而干扰DNA合成,造成DNA损伤并导致肿瘤的发生;另一方面,临床上烷基化剂通过引起肿瘤细胞内DNA损伤用于癌症治疗。因此阐明DNA甲基化损伤的机理对于预防肿瘤的发生和肿瘤治疗有着重要的意义。大肠杆菌加双氧酶AlkB最先证实具有修复毒性DNA甲基化碱基的功能。人的基因组中已发现9种AlkB功能同源基因(ABH1-ABH8,FTO),其中ABH1-3和FTO已被证实具有去甲基化功能,但是ABH4-8的功能尚不明确。我们的初期研究表明ABH5和2蛋白均定位于细胞核,尤其是核仁部位,但与此相关的生物学功能尚不明确。本项目研究将着重研究ABH5蛋白的功能,以及它维持细胞基因组稳定性及细胞癌变中的分子机理,最终为肿瘤放化疗的辅助治疗提供潜在的作用靶点,对开发联合用药及临床治疗用药都有重要的指导意义。
英文摘要
本项目成功表达了ALKBH5蛋白并且以之为抗原,制备了能够用于免疫荧光染色及蛋白印迹的兔源抗体。利用真核细胞表达系统,我们研究了ALKBH5的细胞定位以及相关的生物学功能。我们发现ALKBH5主要定位于细胞核,尤其是细胞的核仁与speckle区域。通过体外生化实验,我们发现ALKBH5对RNA的N6-甲基腺嘌呤(m6A)有去甲基化作用。与其在speckle的定位相对应,我们发现ALKBH5通过m6A去甲基化参与RNA的代谢调控;利用小鼠动物模型,我们发现ALKBH5基因敲除的雄性小鼠有精子发育异常,生育率降低等表型出现;而且生精小管中mRNA呈现出明显增高的m6A甲基化水平。这说明ALKBH5通过对mRNA的m6A去甲基化参与调控精子发育等生理过程。另外,我们还初步探索发现了ALKBH5磷酸化位点及其互作蛋白,这将对临床上研究不育症的发病机制,寻找相应的早期诊断标记物及研发对应的治疗方法有重要的理论指导意义。. 通过本研究发现了迄今为止第二个RNA去甲基化酶,进一步证实了RNA甲基化是一个动态的可调节修饰方式,并且具有重要的生物学功能,并由此推动以m6A为代表的RNA表观遗传研究领域的进展。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
N6-methyl-adenosine (m6A) in RNA: an old modification with a novel epigenetic function.
RNA 中的 N6-甲基-腺苷 (m6A):具有新表观遗传功能的旧修饰
DOI:10.1016/j.gpb.2012.12.002
发表时间:2013-02
期刊:GENOMICS PROTEOMICS & BIOINFORMATICS
影响因子:9.5
作者:Niu, Yamei;Zhao, Xu;Wu, Yong-Sheng;Li, Ming-Ming;Wang, Xiu-Jie;Yang, Yun-Gui
通讯作者:Yang, Yun-Gui
DOI:10.1016/j.molcel.2012.10.015
发表时间:2013-01-10
期刊:MOLECULAR CELL
影响因子:16
作者:Zheng, Guanqun;Dahl, John Arne;Niu, Yamei;Fedorcsak, Peter;Huang, Chun-Min;Li, Charles J.;Vagbo, Cathrine B.;Shi, Yue;Wang, Wen-Ling;Song, Shu-Hui;Lu, Zhike;Bosmans, Ralph P. G.;Dai, Qing;Hao, Ya-Juan;Yang, Xin;Zhao, Wen-Ming;Tong, Wei-Min;Wang, Xiu-Jie;Bogdan, Florian;Furu, Kari;Fu, Ye;Jia, Guifang;Zhao, Xu;Liu, Jun;Krokan, Hans E.;Klungland, Arne;Yang, Yun-Gui;He, Chuan
通讯作者:He, Chuan
修复毒性甲基化基团的AlkB加双氧酶蛋白家族功能的研究
- 批准号:30900724
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:牛亚梅
- 依托单位:
国内基金
海外基金
