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基于嘧啶核心骨架的新型CDK2抑制剂的设计、合成及生物活性研究
结题报告
批准号:
21102069
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
25.0 万元
负责人:
赵培亮
依托单位:
学科分类:
B0706.药物化学生物学
结题年份:
2014
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
周中振、王广发、伍小云、段安娜、陈玉嫔、邓燕红
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中文摘要
细胞周期是细胞生命活动的基本特征。一个完整的细胞周期受多种蛋白酶的调控,调控失调会导致细胞过度增殖,从而引发肿瘤。以细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)为靶点的药物可以阻断细胞周期,控制细胞增殖,从而达到抗肿瘤的目的。目前我们组已设计、合成了一批新型CDK2抑制剂,生物活性检测发现化合物YWW-C对肝癌细胞HepG2具有显著的抗肿瘤活性(IC50= 9.4μM)。本项目拟在现有工作的基础上,以其为先导化合物,对结构中的A、B、C三个关键部位进行进行结构改造和修饰,并进行活性测试。在此基础上,采用CoMFA、CoMSIA 方法从分子的三维结构角度讨论化合物的立体性质、静电性质、疏水性质等与活性之间的关系,建立有较高预测能力的3D-QSAR模型,为化合物结构的优化和修饰提供理论指导,以发展具有进一步修饰与开发潜力的高活性先导化合物。
英文摘要
本项目以YWW-C为先导化合物,对嘧啶环2-位、4-位、5-位以及嘧啶环骨架进行系统的结构修饰和改造,设计并合成了三大类(Ⅰ、Ⅱ、C系列)共49个未见文献报道的新型嘧啶类衍生物,并测试了其对人肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA-MB-23、乳腺癌细胞MCF-7的肿瘤抑制活性。结果表明, 所合成的部分目标化合物对这四种癌细胞具有很好的抑制活性。尤其是化合物Ⅰv、Ⅰw对四种测试细胞的抑制活性均明显优于对照药品5-Fu。此外,利用流式细胞技术研究了Ⅰw 对MDA-MB-231细胞周期的影响,结果发现该化合物可以改变乳腺癌细胞MDA-MB-231在各周期数目分布的比例,明显的将细胞生长阻滞在G2/M期,并表现出剂量依赖效应。酶活性水平的测试结果表明,化合物C-4、Ⅰf对CDK2的抑制活性的IC50分别达到了34、58 nM。此外,采用CoMFA、CoMSIA 方法研究了氨基嘧啶类衍生物的三维定量构效关系,为进一步的化合物设计及活性化合物的深入研究奠定了基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.ejmech.2014.07.017
发表时间:2014-09
期刊:European journal of medicinal chemistry
影响因子:6.7
作者:Wei Ma;Hai-Kui Yang;Mengjin Hu;Qian Li;Tian-Zhu Ma;Zhong-Zhen Zhou;Ruiling Liu;Wen-wei You
通讯作者:Wei Ma;Hai-Kui Yang;Mengjin Hu;Qian Li;Tian-Zhu Ma;Zhong-Zhen Zhou;Ruiling Liu;Wen-wei You
DOI:--
发表时间:2013
期刊:中国科技论文
影响因子:--
作者:赵培亮;游文玮
通讯作者:游文玮
DOI:--
发表时间:2012
期刊:药学学报
影响因子:--
作者:赵培亮;游文玮;段安娜;ZHAO Pei-liang,YOU Wen-wei,DUAN An-na(School of Ph
通讯作者:ZHAO Pei-liang,YOU Wen-wei,DUAN An-na(School of Ph
DOI:10.1016/j.ejmech.2012.06.041
发表时间:2012-08
期刊:European journal of medicinal chemistry
影响因子:6.7
作者:Peiliang Zhao;Wei Ma;An-na Duan;Min Zou;Yiyong Yan;Wen-wei You;Shu‐guang Wu
通讯作者:Peiliang Zhao;Wei Ma;An-na Duan;Min Zou;Yiyong Yan;Wen-wei You;Shu‐guang Wu
DOI:--
发表时间:2013
期刊:中国科技论文
影响因子:--
作者:胡孟金;赵培亮;游文玮
通讯作者:游文玮
基于CDK4/6-CDK2代偿机制的多重抑制剂设计合成及抗乳腺癌机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    15.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    赵培亮
  • 依托单位:
新型含三唑异吲哚类微管蛋白抑制剂的设计、合成及生物活性研究
  • 批准号:
    21372113
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    80.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    赵培亮
  • 依托单位:
国内基金
海外基金