选择性阻断新发现的胰岛局部RAS对β细胞自身胰岛素抵抗及分泌功能的影响

新发现的胰岛局部RAS对胰岛微环境及分泌功能调控中具有重要的作用。本研究采用RNA干扰技术和基因敲除小鼠，选择性阻断胰岛局部RAS，利用创建的离体胰岛葡萄糖动态灌流系统，分析其对胰岛β细胞自身胰岛素抵抗及分泌功能的影响。结果表明：①阻断胰岛局部RAS对胰岛微环境有重要的调控作用，能够显著减轻胰岛内部氧化应激及炎症水平，维持胰岛内毛细血管网的结构和功能，促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，维持胰岛β细胞质量。②阻断胰岛局部RAS显著改善在体和离体胰岛的胰岛素分泌，尤其是对胰岛素第一相分泌具有重要作用，同时改善胰高血糖素的不适当分泌紊乱，有效保护胰岛功能。其保护作用主要是通过上调参与调节分泌机制的蛋白如UCP-2、GCK等而实现的。③证明了阻断胰岛局部RAS能够减轻胰岛β细胞自身胰岛素抵抗，增强β细胞内胰岛素下游信号通路中IRS-1、IRS-2、PI-3K、葡萄糖转运蛋白2(GLUT-2)的表达及其酪氨酸磷酸化水平，以及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B、细胞因子信号转导抑制因子SOCS-3等胰岛素信号调控蛋白有重要调节作用。因此，阻断胰岛局部RAS能够保护胰岛微环境，改善胰岛素分泌功能，减轻胰岛β细胞自身胰岛素抵抗，为糖尿病的早期防治提供了新的手段。