HSP70调控caspase依赖性及非依赖性凋亡——新型膀胱灌注药物水飞蓟宾的凋亡诱导新机制研究

批准号:
81101936
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
22.0 万元
负责人:
曾津
依托单位:
学科分类:
H1814.肿瘤化学药物治疗
结题年份:
2014
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
贺大林、吴开杰、张栋、石琦、高杨
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中文摘要
膀胱癌的术后高复发率一直是困扰泌尿外科医生的难题,即使是术后辅以膀胱灌注化疗药物或免疫制剂,仍有26.2%的患者出现再次复发或进展。因此,寻找更有效的新型膀胱灌注药物仍是膀胱癌治疗领域的研究热点。传统保肝药水飞蓟宾近年来因其广谱抗肿瘤作用逐渐受到重视。我们首次报道了膀胱灌注水飞蓟宾可抑制N-甲基亚硝基脲所诱导的大鼠膀胱癌的发生及生长,并发现其可通过caspase依赖性及非依赖性途径诱导膀胱癌细胞凋亡;而文献报道水飞蓟宾只诱导caspase依赖性凋亡。为阐明其内在机制,我们以预实验发现热休克蛋白70(HSP70)表达下调为基础,采用免疫共沉淀、基因转染等分子生物学技术,研究HSP70在caspase依赖性及非依赖性凋亡中的作用;并通过大鼠及裸鼠原位膀胱癌模型,进一步验证水飞蓟宾作为新型膀胱灌注药物的可能性。为膀胱癌术后灌注化疗的新方案选择及初步阐明水飞蓟宾诱导膀胱癌凋亡的分子机制奠定基础。
英文摘要
膀胱癌的术后高复发率一直是困扰泌尿外科医生的难题,寻找更有效的新型膀胱癌预防及治疗药物也仍是膀胱癌治疗领域的研究热点。传统保肝药水飞蓟宾近年来因其广谱抗肿瘤作用逐渐受到重视。我们于2011年首次报道了膀胱灌注水飞蓟宾可抑制N-甲基亚硝基脲(MNU)所诱导的大鼠膀胱癌的发生及生长,并发现其可能通过caspase 依赖性及非依赖性途径诱导膀胱癌细胞凋亡,但是对于其激活caspase的确切分子机制仍不清楚。. 本课题以膀胱癌RT4和T24细胞系作为主要体外研究模型,以裸鼠皮下膀胱癌移植瘤和大鼠原位膀胱癌作为体内研究对象,结合热休克因子1以及热休克蛋白70 (HSF1/Hsp70)信号在膀胱癌中过度活化的特点,首次发现或揭示了:(1)水飞蓟宾可靶向下调膀胱癌细胞中HSF1及Hsp70的表达,降低HSF1的转录活性,抑制HSF1/Hsp70信号通路;(2)激活或抑制HSF1/Hsp70信号可抵抗或增强水飞蓟宾的凋亡诱导作用;(3)水飞蓟宾可促进线粒体膜电位崩溃、诱导线粒体内细胞色素 C 释放、抑制Hsp70/Apaf-1相互作用以及增加pro-caspase 9与Apaf-1的相互作用来激活内源性线粒体凋亡通路,激活caspase-9及下游caspase-3,进而诱导细胞凋亡。. 上述结果不仅证实了我们提出的“Hsp70直接介导水飞蓟宾诱导的细胞凋亡”的假说,更为膀胱癌术后灌注化疗的新方案选择及初步阐明新型抗肿瘤药物水飞蓟宾诱导膀胱癌凋亡的分子机制奠定理论基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Inhibitory effect of silibinin on EGFR signal-induced renal cell carcinoma progression via suppression of the EGFR/MMP-9 signaling pathway
水飞蓟宾通过抑制 EGFR/MMP-9 信号通路对 EGFR 信号诱导的肾细胞癌进展具有抑制作用
DOI:10.3892/or.2012.1874
发表时间:2012-09-01
期刊:ONCOLOGY REPORTS
影响因子:4.2
作者:Liang, Liang;Li, Lei;He, Dalin
通讯作者:He, Dalin
Twist Confers Chemoresistance to Anthracyclines in Bladder Cancer through Upregulating P-Glycoprotein
Twist 通过上调 P-糖蛋白赋予膀胱癌蒽环类药物化疗耐药性
DOI:10.1159/000341860
发表时间:2012-01-01
期刊:CHEMOTHERAPY
影响因子:3.3
作者:Chen, Yule;Li, Lei;He, Dalin
通讯作者:He, Dalin
Urine tenascin-C is an independent risk factor for bladder cancer patients
尿液生腱蛋白-C是膀胱癌患者的独立危险因素
DOI:10.3892/mmr.2013.1873
发表时间:2014-03-01
期刊:MOLECULAR MEDICINE REPORTS
影响因子:3.4
作者:Guan, Zhenfeng;Zeng, Jin;Li, Lei
通讯作者:Li, Lei
DOI:--
发表时间:2012
期刊:现代泌尿外科杂志
影响因子:--
作者:宋文斌;曾津;李磊;贺大林
通讯作者:贺大林
DOI:10.1016/j.cellsig.2013.08.028
发表时间:2013-12-01
期刊:CELLULAR SIGNALLING
影响因子:4.8
作者:Wu, Kaijie;Ning, Zhongyun;He, Dalin
通讯作者:He, Dalin
APC-Cdc20介导TPD52泛素化调控内质网应激维持膀胱癌高复发潜能的机制研究
- 批准号:82373181
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:49万元
- 批准年份:2023
- 负责人:曾津
- 依托单位:
E3泛素转移酶连接蛋白SPOP介导的PrLZ泛素化及降解调控去势抵抗性前列腺癌进展的分子机制研究
- 批准号:82073304
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2020
- 负责人:曾津
- 依托单位:
LRRK2磷酸化LKB1诱导细胞自噬维持膀胱癌高增殖潜能的机制研究
- 批准号:81672538
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:53.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:曾津
- 依托单位:
国内基金
海外基金
