长链非编码RNA YWHAEP7抑制非经典Hippo信号通路的分子机制及其在结肠癌转移中的作用研究

批准号:
81773037
项目类别:
面上项目
资助金额:
50.0 万元
负责人:
黎伯胜
依托单位:
学科分类:
H1805.肿瘤表观遗传
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
胡长江、刘菁菁、肖煜峰、吴亚冉、张建伟、杨新、节梦梦
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中文摘要
结肠癌转移是患者死亡的主要原因,Hippo信号通路失活促进结肠癌转移,但其失活机制不清楚。课题组采用芯片筛选并鉴定出结肠癌转移中高表达的长链非编码RNA YWHAEP7,是14-3-3ε的假基因7。功能研究表明YWHAEP7通过调控YAP/TAZ促进结肠癌细胞转移。机制上,采用RIP、蛋白质谱、qRT-PCR等发现YWHAEP7可能与miR-125a、14-3-3蛋白结合,后者与α-catenin、p-YAP形成复合物,阻碍p-YAP去磷酸化而入核,是非经典Hippo信号通路的关键机制,文献表明TAZ是miR-125a的靶基因。因此,课题组推测YWHAEP7可能与14-3-3结合促进YAP核转位,且存在YWHAEP7-miR-125a-TAZ轴促进TAZ核转位。课题组拟采用一系列实验阐明YWHAEP7抑制非经典Hippo信号通路的分子机制及其在结肠癌转移中的作用,为结肠癌诊治提供理论依据。
英文摘要
Colon cancer metastasis is the major cause of colon cancer-related deaths. Inactivation of Hippo signaling pathway promotes colon cancer metastasis, but the mechanism underlying the inactivation remains unclear. Our previous study screened and identified a novel lncRNA YWHAEP7, the pseudogene 7 of 14-3-3ε, whose overexpression was correlated with colon cancer metastasis. Bio-function study revealed that YWHAEP7 promoted colon cancer cell metastasis by regulating YAP/TAZ. Mechanismly, we found that YWHAEP7 might interact with miR-125a and 14-3-3 protein using RIP, Mass spectrum and qRT-PCR experiments, and 14-3-3 protein was showed to be able to form a complex with α-catenin and p-YAP, leading the dephosphorylation of p-YAP followed by transporting into nucleus, and this is a key mechanism of non-canonical Hippo signaling pathway. Moreover, several literatures showed that TAZ is a direct target of miR-125a. Thus, we hypothesized that YWHAEP7 might interact with 14-3-3 protein to increase the nuclear location of YAP, and the existence of YWHAEP7-miR-125a-TAZ axis might increase the nuclear location of TAZ. We will illuminate the mechanism by which YWHAEP7 inhibits the non-canonical Hippo signaling pathway and expound the role of this mechanism in colon cancer metastasis, to provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of colon cancer.
结直肠癌肝转移(CRLM)是结直肠癌相关死亡的主要原因,目前仍是一个临床挑战。研究表明葡糖摄取的增加与CRLM有关。然而,长链非编码RNA (lncRNA)是否参与这些分子事件仍不清楚。本项目发现了一种lncRNA, GAL(GLUTI1 associated lncRNA),与原发性结直肠癌(CRC)组织或匹配的正常组织相比,它在CRLM组织中上调,并与CRLM患者的总生存率相关。在功能上,GAL在体外促进CRC细胞迁移和侵袭,在裸鼠模型中增强CRC细胞从肠向肝转移的能力,因此作为一个促癌基因。在机制上,GAL与GLUT1蛋白相互作用,增加GLUT1的苏木化,抑制泛素-蛋白酶体系统对GLUT1蛋白的降解作用。GLUT1敲除(-/+)在体外抑制GAL介导的CRC细胞对葡萄糖摄取、迁移、入侵的增加,在体内抑制GAL介导的CRC细胞从肠向肝脏的转移,GLUT1的强制表达恢复了GAL敲除诱导的CRC细胞的相关生物学功能。综上所述,我们的研究结果表明GAL通过稳定GLUT1促进CRLM,提示GAL-GLUT1复合体可能作为CRLM潜在的治疗靶点。
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LncRNA GAL promotes colorectal cancer liver metastasis through stabilizing GLUT1
LncRNA GAL通过稳定GLUT1促进结直肠癌肝转移
DOI:10.1038/s41388-022-02230-z
发表时间:2022-02-11
期刊:ONCOGENE
影响因子:8
作者:Li, Bosheng;Kang, Houyi;Yang, Shiming
通讯作者:Yang, Shiming
LncRNA YWHAEP1稳定GLUT4蛋白的分子机制及其在促进结直肠癌转移中的作用研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:黎伯胜
- 依托单位:
microRNA-25过表达调节抗增殖蛋白Tob1/BTG2在胃癌发生中的作用机制研究
- 批准号:81301729
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:23.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:黎伯胜
- 依托单位:
国内基金
海外基金
