HIV-1 Tat蛋白诱导血脑屏障破坏及其作用机制
结题报告
批准号:
81160152
项目类别:
地区科学基金项目
资助金额:
49.0 万元
负责人:
黄文
依托单位:
学科分类:
H0909.神经系统炎症、感染及相关疾病
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
莫雪安、程道宾、韦云飞、陈莉、曹小丽、岑娈、黄东红、邓晓、张贵强
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中文摘要
HIV-1 Tat是HIV-1编码的重要调控蛋白。基质金属蛋白酶 (MMPs) 是内源性蛋白水解酶。我们研究发现MMPs降解紧密连接蛋白(TJs)而参与Tat诱导的血脑屏障(BBB)破坏。促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)与MMPs活性和BBB完整性密切相关,但作用机制尚未清楚。本项目将阻断MAPKs信号传导研究 Tat诱导的MMPs和TJs表达的变化;利用siRNA抑制MMPs以观察其对Tat诱导的TJs表达和MAPKs信号传导的影响。通过凝胶迁移、染色质免疫沉淀和基因定点突变等研究MMP-9启动子上AP-1和SP-1转录因子对Tat诱导TJs表达的作用。最后动物验证抑制MMPs对Tat导致BBB功能失调的作用。本项目的完成将首次阐明Ras-Raf-Rho和JNK/SAPK通路和MMP2/9调节HIV-1 Tat诱导的血脑屏障破坏的作用机制,将有利于HIV感染的治疗。
英文摘要
HIV-1 Tat蛋白是HIV-1编码的重要调控蛋白。我们发现MMPs表达受ERK、Akt等MAPKs信号调节,MMPs通过降解紧密连接蛋白(TJS)而参与Tat蛋白诱导的血脑屏障(BBB)破坏,但其作用机制尚未清楚。本项目研究内容包括1.用抑制剂分别抑制MAPKs及MMPs以研究其调节Tat诱导TJS破坏机制。2.抑制MMP-9启动子转录因子以研究MMP-9调节Tat诱导TJS破坏机制。3.动物验证Tat对小鼠的脑微血管MMPs和TJS表达的影响。4.检测MMP-9 基因敲除鼠中Tat对TJS的影响。本项目发现了:1.PPARα激动剂非诺贝特和PPARγ激动剂罗格列酮抑制经颈内动脉注入的Tat诱导的脑微血管通透性增加,而PPARγ拮抗剂GW9662 加重通透性破坏。非诺贝特还通过ERK1/2 和 Akt信号通路抑制 Tat诱导的TJS破坏。在MMP-9基因敲除鼠中Tat诱导的脑微血管毒性、胶质细胞增生和神经元丢失明显较对照组减少。2.罗格列酮可抑制hCMEC/D3及C57BL/6J小鼠脑微血管中Tat诱导的ICAM-1和VCAM-1蛋白/mRNA表达增加,而这种抑制作用可被GW9662和Akt抑制剂KP3721逆转。罗格列酮还可抑制Tat诱导的Akt磷酸化反应。3.脂多糖(LPS)是重要的炎性致病因素,可诱导hCMEC/D3中Occludin 和 ZO-1 蛋白破坏及p38MAPK和JNK 磷酸化水平增高,而抑制p38MAPK 和JNK 磷酸化以及MMP-9 的活性可以明显上调 LPS 诱导的 Occludin的表达,但对 ZO-1表达无明显影响。另外阻断p38MAPK 和JNK通路可显著降低MMP-2/MMP-9 的高表达。4.Tat抑制hCMEC/D3的Occludin 和LRP表达,同时上调RAGE表达。Rho/ROCK通路抑制剂法舒地尔显著抑制Tat诱发的Occludin和LRP1的破坏,同时明显减少RAGE蛋白/mRNA 表达。5.Tat可诱导 Claudin-1、ZO-1和ZO-2蛋白表达下调,而雌二醇可抑制Tat介导 Claudin-1,ZO-1的破坏而对BBB起保护作用。本项目的完成首次阐明MAPKs及MMPs调节Tat诱导BBB破坏的作用机制,进一步研究PPAR激动剂、E2、MMPs及ROCK抑制剂的保护作用,将为HIV-1感染提供新的治疗策略。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2014
期刊:中风与神经疾病杂志
影响因子:--
作者:黄文;莫雪安;罗文静;邱迪
通讯作者:邱迪
DOI:--
发表时间:2014
期刊:中国神经免疫杂志
影响因子:--
作者:黄文
通讯作者:黄文
DOI:--
发表时间:2012
期刊:广西医科大学学报
影响因子:--
作者:黄文;莫雪安;张成
通讯作者:张成
Hypoxia induces connexin 43 dysregulation by modulating matrix metalloproteinases via MAPK signaling.
缺氧通过 MAPK 信号传导调节基质金属蛋白酶,诱导连接蛋白 43 失调
DOI:10.1007/s11010-013-1793-5
发表时间:2013-12
期刊:Molecular and cellular biochemistry
影响因子:4.3
作者:Wu X;Huang W;Luo G;Alain LA
通讯作者:Alain LA
Hypoxia induces dysregulation of Connexin 43 by modulations of Matrix Metalloproteinase via MAPK signaling
缺氧通过 MAPK 信号传导调节基质金属蛋白酶,诱导连接蛋白 43 失调
DOI:--
发表时间:2013
期刊:Molecular and Cellular Biochemistry
影响因子:4.3
作者:黄文
通讯作者:黄文
Neuregulin/MAPKs信号通路对NMDAR抗体介导的血脑屏障及大脑神经元损害的作用
  • 批准号:
    82060236
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    34万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    黄文
  • 依托单位:
Rho/ROCK信号传导通路在HIV-1 Tat蛋白诱导血脑屏障破坏与β淀粉样蛋白沉积中的作用
  • 批准号:
    81371333
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    黄文
  • 依托单位:
国内基金
海外基金