糖基硒化合物及其多靶点抗肿瘤转移机制和构效关系研究

硒是人体必需的微量元素之一，然而硒元素在人体内的营养剂量和中毒剂量相差极小，使用含硒药物易于引发硒中毒，限制了有机硒化合物的应用前景。.1.通过邻硒氯基苯甲酰氯与氨基化合物关环反应合成了78个三类有机硒糖化合物，（Ⅰ）苯并异硒唑酮与糖直接相连的化合物；（Ⅱ）苯并异硒唑酮通过连接臂以酰胺键与糖相连的化合物；（Ⅲ）苯并异硒唑酮通过连接臂以氧苷键与糖相连的化合物。.2.通过实验发现将糖环1位半缩醛羟基保护，再跟有机硒基团反应时活泼的Se-N键不受影响。从而确定了此类化合物的合成策略，即先将连接臂跟糖偶连，保护1位半缩醛羟基，最后反应引入硒基团，反应操作简单，收率高。.3.通过对所合成的化合物的生物活性研究发现，糖基硒化合物可以抑制FAK酶活性，其中8个化合物的活性较好[其中51(IC50=0.46 μM), 53(IC50=0.17 μM), 55(IC50=1.02 μM), 62(IC50=0.10 μM), 63(IC50=0.39 μM), 65(IC50=0.32 μM), 71(IC50=0.94 μM), 72(IC50=1.71 μM)]。该类化合物在体内及体外实验中均表现出抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用。.4.设计合成了7个小分子类和4个大分子类糖基硒化合物，发现其对人肺癌细胞A549、H1299和人结肠癌细胞HCT116、HT29的增殖均有抑制作用，其中含木糖基的化合物10A对四种细胞的IC50均在7.5μM以下。进一步实验表明，糖基硒化合物可阻滞HCT116细胞周期的G2/M期，还可诱导该细胞株的凋亡。.5.实验表明，含木糖基的化合物9A、10A还可诱导自身无糖胺聚糖(GAGs)合成能力的细胞进行GAGs合成。其诱导合成的GAGs中，GlcN的量低于GalN，且GAGs极少排出胞外。.6.抗病毒活性实验发现，9A对流感病毒致细胞突变的抑制率与Ribavirin相当。.7.合成的硒唑啉化合物具有抗NDM-1金属蛋白酶的活性，且Se与蛋白形成Se-S键而抑制其活性。