神经肽S经其受体激活下丘脑后部组胺能和orexin能神经元调节睡眠觉醒时相及机制

新鉴定的神经调质神经肽S（NPS）神经元位于脑干，其经广泛分布各脑区的自身受体（NPSR）参与多种神经功能的调节。NPS-NPSR系统被推测为是新的睡眠觉醒中枢调节系统。依据我们的研究提出“NPS神经元向TMN投射经NPSR激活组胺能神经元调控睡眠觉醒周期”，同时“NPS-NPSR系统参与嗅觉、空间记忆、抑郁和焦虑行为和睡眠失调的生理和病理调节过程”假说。本项目分别开展了NPS-NPSR系统对睡眠觉醒周期调节途径及机制，对嗅觉功能、空间记忆、抑郁和焦虑样行为和睡眠的调节机制研究。重要成果与关键数据：（1）下丘脑后部结节乳头体核（TMN）和穹隆周核（PeF）分别高度和中度表达NPSR mRNA，TMN 91.5%的组胺能神经元表达NPSR，TMN注射NPS引起觉醒时间剂量等于中枢注射最大觉醒时间剂量的1/10，NPSR拮抗剂、组胺H1R与H2R受体拮抗剂可拮抗TMN注射NPS促觉醒作用，NPS引起TMN组胺神经元去极化。（2）NPS分别减少GABAA型麻醉药propofol引起大鼠EEG delta活动为特征的慢波睡眠（SWS）时间，抑制NMDA型麻醉药ketamine引起大鼠EEG delta和theta活动而减少SWS，NPSR拮抗剂可有效消除NPS对麻醉引起SWS的抑制作用。（3）NPS抗利血平引起的大鼠抑郁样行为，通过抑制异相睡眠抗利血平引起的抑郁样睡眠。（4）24小时剥夺大鼠睡眠引起杏仁核NPSR mRNA上调与焦虑样行为与睡眠，NPS经NPSR增强杏仁核神经元活动改善大鼠焦虑行为和睡眠失调。（5）NPS经NPSR激活嗅皮质神经元增强嗅觉功能，NPS增强海马结构下托复合体载有NPSR神经元活动逆转由胆碱能M样受体阻断剂东莨菪碱或NMDA受体阻断剂MK-801引起嗅觉空间记忆损伤。科学意义：下丘脑后部TMN组胺能神经元在NPS-NPSR系统调节睡眠觉醒周期中起关键作用，NPS可缩短GABAA和NMDA麻药的SWS起唤醒作用；NPS-NPSR系统经活动杏仁核抗焦虑和抑郁样行为与睡眠失调，活动嗅皮质增强嗅觉功能，活动海马下托复合体修复记忆损伤。本项目成果丰富了睡眠觉醒周期中枢调节理论，NPS及受体激动剂有望成为治疗嗜睡、发作性睡病、昏迷、焦虑、抑郁、中枢性嗅觉障碍和记忆损伤新策略。