Tyro3受体对特定脑区内神经元功能及Aβ产生和聚集的影响及其在AD发病中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是临床上最常见的中枢神经系统退行性疾病，是痴呆的最常见病因。标志性病理学特征是细胞外由于β淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaque, SP）及神经元内由于Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。目前该病的病因和发病机制不明。研究表明，遗传和环境因素共同参与，过量产生和聚集的Aβ的直接毒性作用下，免疫炎症、氧化应激、钙稳态失衡和神经营养因子缺乏等机制均参与了皮层和海马神经元的变性死亡过程。但究竟是哪一特异性因素引起上述神经元的功能变化并导致其对Aβ的毒性作用更敏感仍不清楚。我们在前期研究中发现，特异性表达在海马和皮层神经元中的受体酪氨酸激酶Tyro3介导神经元分化，并使海马神经元免受Aβ毒性损伤。为明确Tyro3对AD发病机制中的关键分子Aβ产生的影响及其在AD发病中所处的地位，我们构建了稳定表达APPswe突变体的HEK293细胞系（293APPswe细胞）及5XFAD转基因鼠与Tyro3敲除鼠的杂交鼠（5XFAD；Tyro 3-/+小鼠)，发现过表达Tyro3的293APPswe细胞中Aβ的产量显著下降，同时APP水解代谢产生Aβ的关键酶BACE1的蛋白表达水平及其活性显著降低。提示了Tyro3可以通过抑制BACE1的活性减少Aβ的产生。的确，与同龄同窝5XFAD转基因鼠相比，5XFAD；Tyro3-/+基因型小鼠的海马区产生较多的由于Aβ沉积形成的SP，并且在SP周围有较多的星形胶质细胞聚集。本项目的研究结果提示了特异性表达于皮层和海马的Tyro3受体的表达变化很可能参与了AD早期的发病过程，有望成为AD早期干预的特异性靶点。