AP-2B/hTERT通路在肺癌发生发展中的作用机理及临床意义

hTERT（人类端粒酶逆转录酶）是端粒酶的催化亚单位和限速酶, 被认为是肿瘤发生的风向指标。然而，hTERT 在正常细胞中如何失活而在肿瘤发生发展演变过程中又是如何被激活的机制，尚不明确。前期我们用“生物素-链霉亲和素”垂钓法和蛋白质组学方法在人肺癌细胞中垂钓出五个能特异性结合到hTERT 启动子上的蛋白因子，并证实其中之一是AP-2β 。AP-2家族中AP-2α和AP-2γ具有控制许多肿瘤相关基因表达的能力。然而，AP-2β在调节癌症相关基因表达和控制肿瘤进展过程中所扮演的功能尚不明确。AP-2β能结合到肺癌细胞中hTERT启动子上，并调控hTERT基因的转录。因此，我们推测AP-2β/hTERT 通路在调节肺癌发生发展中起着重要的作用。. 本项目中，利用肿瘤组织芯片，我们检测了AP-2β在人肺癌组织中的表达水平，并结合临床资料分析了AP-2β 和hTERT 表达与肺癌病理因素的相关性。结果发现，高水平表达AP-2β和hTERT的患者具有较短的生存期，它们的表达与肺癌TNM分期密切相关，分期越高，表达越高。提示AP-2β/hTERT通路在肺癌进展中起重要作用, 是潜在的肺癌标志物。另外在肺癌细胞中，我们发现过表达AP-2β激活hTERT启动子转录活性，上调端粒酶活性，稳定端粒长度，促进肺癌细胞的生长。敲低AP-2β表达则抑制肺癌细胞hTERT启动子活性和端粒酶活性，并抑制肺癌细胞的生长和克隆形成，诱导肺癌细胞凋亡。动物模型中，敲低AP-2β表达，可抑制裸鼠肺癌皮下种植瘤的生长。另外，还发现，敲低AP-2β可抑制Bcl-2表达，上调BAX表达，促进细胞色素C的释放，从而激活caspase3/9介导的细胞凋亡信号通路。同时，敲低AP-2β表达，可抑制磷酸化p38/ERK介导的细胞存活信号通路。并且，在肺癌细胞和裸鼠肺癌皮下种植瘤中，敲低AP-2β表达，均可抑制VEGF表达，上调PEDF表达，并降低癌瘤组织的微血管密度(MVD)，提示AP-2β具有促进肺癌血管增生的功能。. 综上所述，AP-2β在调控肺癌发生发展过程中发挥重要的作用。其通过调控hTERT表达以及与细胞存活、凋亡和血管增生相关的信号通路，进而影响肺癌细胞的增殖和肿瘤生长。我们的研究为确立AP-2β/hTERT通路作为肺癌治疗的新靶点提供了充分的科学依据和实验基础。