早期靶向干预NLRP3炎症小体活化通路调节IL-33的活性减轻急性移植物抗宿主病

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873446
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    张义成
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Tissue damage caused by conditioning regimen activates NLRP3 inflammasometo release pro-inflammatory cytokinesIL-1β and IL-18 and initiateaGVHD. But, Blocking IL-1β or IL-18 does not reliably abrogateaGVHD.We propose a pathway that NLRP3 inflammasome modulates aGVHDthrough inactivation of IL-33. Using allo-HSCT model either with NLRP3/IL-33 deficient mouse or blocking agents in NLRP3 activation pathway, this project will systemicallyvalidate the hypothesis that early intervene of NLRP3 will elevate IL-33, which, in turn alleviate aGVHD through Th2 polarization and increase of ST2L+Treg/ MDSC.
预处理相关的组织损伤激活NLRP3炎症小体产生IL-1β和IL-18启动aGVHD炎症反应，但是阻断IL-1β和IL-18对控制aGVHD并不确切；我们提出了一个NLRP3炎症小体通过降解IL-33而调节aGVHD的新途径。利用NLRP3和IL-33缺陷小鼠移植模型以及NLRP3活化通路上的抑制剂证实：早期干预NLRP3炎症小体，提高IL-33活性，从而通过促进Th2极化，增加ST2L+的Treg细胞和循环MDSC细胞减轻aGVHD，为靶向治疗aGVHD提供依据。

结项摘要

急性移植物抗宿主病仍然是allo-HSCT后最主要的危及患者生命的并发症，也是患者移植后早期死亡的重要原因之一。NLRP3炎症小体在固有免疫激活过程中具有重要作用，可能介导了移植后aGVHD的发病。为此，本研究通过回顾临床数据，构建动物模型，初步探索NLRP3/IL-1β通路在aGVHD过程中的可能机制，并对NLRP3抑制剂MCC950治疗aGVHD的效果进行了初步探索。结果显示，接受异基因造血干细胞移植后出现aGVHD的患者血浆中IL-1β和IL-18的浓度较没有出现aGVHD的患者更高，且其浓度与患者的预后相关，血浆高浓度IL-1β和IL-18的患者总体生存和无事件生存较低浓度患者更差，此外患者外周血单个核细胞中NLRP3表达明显升高，且与IL-1β的表达存在正相关关系。在急性移植物抗宿主病小鼠模型中，在接受预处理和出现aGVHD小鼠中NLRP3/IL-1β通路各分子表达升高，巨噬细胞浸润程度增强。敲除受鼠NLRP3基因可显著改善aGVHD小鼠的生存和aGVHD表现，减轻靶器官的损伤，减少了aGVHD相关炎症细胞因子的表达。此外敲除NLRP3下调了Th1/Th17的转录因子水平，抑制T细胞向Th1/Th17的分化，巨噬细胞及树突状细胞浸润程度减轻。通过转录组测序分析NLRP3 KO小鼠和野生型小鼠的差异基因，并通过KEGG进行富集分析后发现，敲除NLRP3显著下调了趋化因子-趋化因子受体通路中CCL家族和CXCL家族各趋化因子的表达。最后，接受MCC950治疗的小鼠生存和aGVHD程度得到改善，NLRP3/IL-1β通路各分子以及Th1/Th17转录因子表达下调，CCL和CXCL家族趋化因子表达下调。MCC950在显示出明显的治疗效应同时进一步验证了NLRP3在aGVHD的作用及其机制。综上所述，NLRP3/IL-1β通路通过激活固有免疫细胞，促进IL-1β和IL-18的释放，一方面通过局部刺激上皮细胞和其他免疫细胞分泌CCL和CXCL家族多种趋化因子，趋化Th1，Th17，CD8+T细胞和更多的炎性单核巨噬细胞到靶器官，另一方面通过上调Th1和Th17转录因子表达促进T细胞亚群向Th1/Th17方向分化，进而释放更多的促炎细胞因子从而加重了aGVHD的级联瀑布级炎症反应。通过NLRP3炎症小体的选择性抑制剂MCC950可以抑制NLRP3/IL-1β通路而减轻小

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
Increased Galectin-9 expression, a prognostic biomarker of aGVHD, regulates the immune response through the Galectin-9 induced MDSC pathway after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Galectin-9 表达增加（aGVHD 的预后生物标志物），在同种异体造血干细胞移植后通过 Galectin-9 诱导的 MDSC 途径调节免疫反应
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2020.106929
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Yin Jin;Li Lin;Wang Chunyan;Zhang Yicheng
  • 通讯作者：
    Zhang Yicheng
Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for patients with severe aplastic anaemia using the porcine antilymphocyte globulin-containing conditioning regimen
猪抗淋巴细胞球蛋白预处理方案异基因造血干细胞移植治疗重症再生障碍性贫血的效果
  • DOI：
    10.1007/s00277-020-04111-5
  • 发表时间：
    2020-06-17
  • 期刊：
    ANNALS OF HEMATOLOGY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Li, Lin;Li, Yun;Zhang, Yicheng
  • 通讯作者：
    Zhang, Yicheng
Application of Next-Generation Sequencing in Infections After Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation: A Retrospective Study.
新一代测序在同种异体造血干细胞移植后感染中的应用：回顾性研究
  • DOI：
    10.3389/fcimb.2022.888398
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in cellular and infection microbiology
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
  • 通讯作者：
Comparisons of Modified Post-Transplantation Cyclophosphamide and Granulocyte Colony-Stimulating Factor/Antithymocyte Globulin Regimens for Haploidentical Stem Cell Transplantation in Patients with Aplastic Anemia
改良环磷酰胺和粒细胞集落刺激因子/抗胸腺细胞球蛋白方案在再生障碍性贫血患者单倍相合干细胞移植中的比较
  • DOI：
    10.1016/j.jtct.2022.04.021
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Biology of Blood and Marrow Transplantation
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Yun Li;Xuan Lu;Na Wang;Xiaoying Zhang;Yang Cao;Yi Xiao;Fankai Meng;Donghua Zhang;Yong You;Liang Zou;Hui Cheng;Jingming Guo;Youshan Zhang;Zhiping Huang;Guolin Yuan;Jia Wei;Huafang Wang;Linghui Xia;Yicheng Zhang
  • 通讯作者：
    Yicheng Zhang
MiR-376a-3p increases cell apoptosis in acute myeloid leukemia by targeting MT1X.
MiR-376a-3p 通过靶向 MT1X 增加急性髓系白血病细胞凋亡
  • DOI：
    10.1080/15384047.2022.2054243
  • 发表时间：
    2022-12-31
  • 期刊：
    Cancer biology & therapy
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Xin X;Xu Z;Wei J;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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其他文献

Increased Plasma Indoleamine 2,3-Dioxygenase Activity and Interferon-g Levels Correlate with the Severity of Acute Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
血浆吲哚胺 2,3-双加氧酶活性和干扰素 g 水平升高与同种异体造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的严重程度相关
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Biol Blood Marrow Transplant
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐金环;张义成
  • 通讯作者：
    张义成
去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征的最新进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    临床内科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    隗佳;张义成
  • 通讯作者：
    张义成
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张义成
  • 通讯作者：
    张义成
外周血半乳糖凝集素9水平对异基因造血干细胞移植急性移植物抗宿主病的预测作用
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.01.005
  • 发表时间：
    2020-01
  • 期刊：
    中华血液学杂志
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    --
  • 作者：
    尹琎;曹阳;周剑峰;张义成
  • 通讯作者：
    张义成
山东枣庄市薛城区成年居民吸烟情况及变化趋势
  • DOI：
    10.11847/zgggws2015-31-03-14
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国公共卫生
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张义成;周成超;郭晓雷;鹿子龙
  • 通讯作者：
    鹿子龙

其他文献

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MDSC介导的粘附分子下调减轻胃肠道aGVHD:一种新的免疫耐受诱导机制?
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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