Wnt信号异常与唐氏综合征高发房室间隔缺损的关系及其机制研究

房室间隔缺损 (atrioventricular septal defect，AVSD) 是一种常见的心脏发育畸形。流行病学调查显示，唐氏综合征（Down syndrome，DS，又称为21-三体综合征）患者高发AVSD，表明21号染色体上一些基因拷贝数的增加可能与AVSD发生相关。为此，在此项基金资助下，课题组引进了Tc1唐氏模型小鼠，通过基因芯片检测、qPCR、免疫荧光、细胞培养、组织学染色、心脏功能分析和小分子化合物功能补救，系统地观察了唐氏模型小鼠心脏发育特点及Wnt信号异常的机制及功能，完成了项目既定研究内容，达到了预期目标，主要取得了以下进展：1）Tc1小鼠额外携带人21号染色的大部分，其中不仅含有经典的蛋白编码基因，同样含有microRNA和长链非编码RNA，小鼠转录组芯片检测发现Tc1胎鼠心脏Wnt信号、TGFβ、MAPK、Notch信号通路均有一定程度的异常，而这些信号通路和心脏正常发育关系密切；2）唐氏模型小鼠心脏发育过程中，房室间隔区细胞增殖降低，免疫荧光和DHE染色检测发现，SOD1表达增加，细胞内ROS水平降低，抑制了细胞内β-catenin的核定位和下游基因表达；体外细胞学实验证实，抑制生理条件下胚胎心脏细胞H9C2的ROS，可以抑制细胞增殖；补救Wnt信号可以减少唐氏模型小鼠AVSD的发病率；3）临床标本检测发现，与非心脏发育异常引产儿相比，唐氏综合征引产胎儿心脏同样存在Wnt信号异常；上述研究表明SOD1-ROS-Wnt通路改变是唐氏综合征心脏发育异常的重要机制，但不排除Notch、TGFβ等其它信号的参与；4）Tc1小鼠对糖尿病诱导的血管内皮损伤及高血脂诱导的动脉粥样硬化抵抗，生物信息学和初步实验结果表明，21号染色体上的ABCG1，SOD1以及一些microRNAs可能是内皮功能保护因子。5）发现与发育过程不同，在糖尿病和肥胖等条件下，成体心脏ROS增加，反而导致心脏内皮细胞Wnt信号降低，心肌Akt信号降低，是糖尿病心脏损伤的重要机制。 .该研究不仅揭示了Wnt信号异常与唐氏综合征高发房室间隔缺损的关系及其机制，同时也为阐明其他原因所致AVSD提供了重要线索，为其防治提供了新策略。同时还为进一步研究唐氏综合征患者动脉硬化发生率低的机制研究奠定了基础。.