新型组蛋白水解酶JMJD5参与化学致癌物MNNG诱导DNA损伤反应基因的转录调控

N-亚硝基化合物（NOC）是一类在环境中普遍存在的强致癌物，与人体多种器官癌症的发生相关。N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）常作为典型的模式化学诱变剂和致癌剂用于研究NOC的致癌机制。本项目的研究结果表明：JMJD5作为组蛋白水解酶参与了化学致癌物MNNG引起的DNA损伤反应，其水解作用可能依赖于“H3K9甲基化和H3S10磷酸化”的“组蛋白修饰密码组合”；JMJD5进而参与了MNNG 引起人类DNA错配修复相关基因的表达调控，该家族基因在细胞的恶性变过程中可能扮演重要角色；对JMJD5的相互作用蛋白分析发现多个重要分子，其中JMJD5可与重要抑癌蛋白p53相互作用，并作为p53的负调控因子调节下游靶基因表达，进而参与DNA损伤反应的调节；进一步对JMJD5结构特点的解析发现其N端具有重要功能，可被Importin及 transportin-1核转运系统识别介导核定位，并能与p53的DNA结合结构域（DBD结构域）相互作用，抑制p53的转录活性。本研究为阐明JMJD5在化学致癌过程中的作用提供了重要基础，并为最终明确细胞恶性转化、甚至癌变的发病机制及寻找可能干预手段提供了新的思路和依据。