本课题“K-ras癌基因对肿瘤代谢调控及其靶向治疗意义”拟研究K-ras癌基因对线粒体和糖酵解两个主要能量代谢途径的影响和调控的分子机理。通过SILAC法的蛋白组学分析，我们发现癌基因K-ras激活后，线粒体呼吸链复合体I NDUFAF1明显下降，从而导致线粒体功能活性下降， ATP产能减少，糖酵解活性代偿性增高。另外，通过免疫组化的实验发现对比正常组织，NDUFAF1的表达也在K-ras突变率达90%以上的胰腺癌有显著的下降， NDUFAF1在胰腺癌细胞中敲除后导致线粒体功能下降，肿瘤生成率减缓，提示线粒体功能下降与胰腺癌发生发展的显著临床相关性。本课题以代谢改变为基础，为K-ras癌基因如何调控肿瘤生长发展阐明了一个新颖的分子机制，并为寻找肿瘤靶向治疗新途径打下坚实基础。项目成果如下：.1..该项目构建的四环素诱导表达K-ras的细胞模型建立方法及筛选抗肿瘤药物的应用已经申请国家专利，通过初审并进入实质审查阶段。申请号201110365076.0.2..SILAC法蛋白质组学分析发现K-ras癌基因的激活抑制线粒体呼吸链复合酶I，导致线粒体呼功能缺失下降，ATP产能下降，糖酵解代偿升高。结果发表于Oncotarget （IF6.6，项目负责人为通讯作者）。.3..K-Ras激活NADPH Oxidase, 抗氧化物抑制剂选择性杀伤胰腺癌而被正常细胞耐受。结果发表于Chinese Journal of Cancer (项目负责人为通讯作者)。 .4..该项目的数据摘要被2012年瑞士举行的“The Stepping Stone Symposium Sino Swiss Science and Technolgoy”和2013年香港举行的“Genomic Landscape of Cancer 9th Asia Pacific Multidisciplinary Meeting for Cancer Research”两大国际会议接收 。