雌激素受体阻滞剂调节非小细胞肺癌对吉非替尼敏感性的机制研究

非小细胞肺癌对EGFR-TKI的耐药一直是影响非小细胞肺癌治疗效果的主要瓶颈之一，除了EGFR外显子的突变状态以外，其它参与耐药的机制知之甚少。在本研中我们首先发现氟维司琼可以通过上调肺腺癌细胞H1975细胞中let-7的表达水平从而提高肺腺癌细胞H1975对吉非替尼的敏感性，进一步的下游机制研究提示：let-7通过抑制RAS蛋白的表达，从而降低PI3K/AKT ，MEK/ERK信号通路的活性从而提高肺腺癌细胞H1975对吉非替尼的敏感性。总之，我们的第一部分研究发现let-7在氟维司琼诱导的提高吉非替尼的敏感性中发挥了重要的作用。在第二部分的在研究中，我们发现miR-21可以通过靶向PTEN蛋白的表达从而促进非小细胞肺癌的肿瘤形成。对47例非小细胞肺癌患者的Kaplan-Meier生存分析发现：在miR-21高/PTEN低表达的患者的无病生存时间要显著的短于miR-21低/PTEN高表达的患者。在别外的46例使用EGFR-TKI治疗的非小细胞肺癌的肿瘤组织中的检测结果提示：miR-21高/PTEN低表达也能预示着比较差的EGFR-TKI疗效及较短的总生存时间。体外分子试验我们发现：miR-21可以明显降低pc-9对吉非替尼的敏感性，而在转染miR-21的基础上再转染PTEN过表达的质粒则可以逆转这种药物敏感性的变化；miR-21 inhibitor可以明显提高pc-9/GR对吉非替尼的敏感性，而在转miR-21 inhibitor的基础上再转染PTEN siRNA则可以逆转这种药物敏感性的变化。其共同的分子机制是：miR-21通过靶向下调PTEN蛋白的表达，从而激活P-AKT及P-ERK信号通路从而下降NSCLC细胞对EGFR-TKI药物的敏感性。模式动物实验结果显示：在稳定低表达miR-21的组裸鼠组，吉非替尼可以明显的抑制皮下移植瘤的的生长,低表达miR-21可以在动物水平提高pc-9/GR对吉非替尼的敏感性。通过本研究，我们发现了miR-21/Pten表达异常是导致非小细胞肺癌对EGFR-TKI耐药的另一个机制。我们的发现将为以miR-21/Pten表达异常作为作为切入点研究克服吉非替尼耐药策略提供实验基础。