PHF8在低氧诱导前列腺癌雄激素非依赖中的作用机制

目的：PHF8对不同种类癌症起始和进展都有非常重要的功能。但是PHF8在前列腺癌细胞特别是去势抵抗性前列腺癌进展中的作用知之甚少。..研究设计：首先组织芯片用于分析PHF8表达与临床预后的关系。免疫组织化学和免疫印迹用于检测去势前后PHF8表达水平。经直肠彩色多普勒超声用于评估癌症组织的血流情况。在常氧和缺氧条件下，通过监测PHF8靶点的甲基化水平评估PHF8去甲基化酶活性。免疫共沉淀和染色质免疫共沉淀用于证实PHF8和AR的相互作用。..结果：去势治疗导致癌症组织局部缺血/缺氧以及HIF1α, HIF2α和PHF8水平升高。PHF8表达升高与高分级前列腺癌和不良预后相关。HIF1α或HIF2α敲低几乎完全逆转缺氧诱导的PHF8表达。同时，在缺氧条件下培养的前列腺癌细胞系中也观察到PHF8过表达。此外，PHF8以去甲基化酶活性依赖，激素依赖或非依赖的形式与AR相互作用并激活AR。最后，在DHT处理或非处理的条件下，LNCaP和22RV1细胞中敲低PHF8都能抑制AR及其靶基因的表达。..结论：我们提出在前列腺癌中存在HIF/PHF8/AR信号轴，并且在去势治疗诱导前列腺癌进展中发挥重要作用。因此，PHF8不仅可以作为一种潜在的生物标志物，而且在CRPC治疗过程中提供了新的靶点。抑制PHF8结合去势可能成为一种有效治疗CRPC的策略。