靶向集落刺激因子-1受体的新型F-18标记神经炎症PET分子探针的开发
批准号：
82102120
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
罗宗化
依托单位：
学科分类：
分子影像
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
罗宗化
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
神经炎症的正电子发射断层扫描（PET）显像目前有望发展成为继Aβ和Tau蛋白PET显像外一个极具潜力的神经退行性疾病诊断工具。集落刺激因子-1-受体（CSF1R）在大脑中小胶质细胞的高表达，使得CSF1R PET显像可以成为量化神经炎症的工具，为神经退行性疾病的诊断提供新策略。目前，CSF1R的PET显像研究处于起步阶段，尚无相关的PET探针用于临床研究。本项目拟基于合理的分子探针设计理论，设计合成新型F-18同位素标记的CSF1R分子探针，并在动物模型上利用分子生物学和分子影像学手段展开药效学评估，探索CSF1R作为神经炎症的靶点用于神经退行性疾病PET诊断的价值。本课题的开展希望能为神经退行性疾病的诊断和干预治疗提供新的PET分子探针。
英文摘要
PET imaging of neuroinflammation has great potential to be another useful tool to provide diagnosis information for neurodegenerative diseases besides β-amyloid and Tau protein PET imaging. Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) is highly expressed in the microglia, which is the main brain's immune system cells. A brain-penetrable CSF1R-selective PET imaging tracer could be used to selectively image microglia and quantify the neuroinflammation. However, currently, there is no CSF1R PET tracer used in the human study. This project aims to reasonably design and synthesis of new F-18 radiolabeled PET tracers for CSF1R. The preliminary evaluation will be performed on the disease animal models using molecular biology and molecular imaging methods. Hopefully, the new F-18 CSF1R PET tracer will be valuable for imaging neuroinflammation and acting as a new PET agent in neurodegenerative disease.
本项目旨在研究集落刺激因子-1受体（CSF1R）在神经炎症及相关疾病中的作用，并开发针对CSF1R的正电子发射断层扫描（PET）分子探针，以改善神经炎症及其他外周炎症相关疾病的PET显像质量。CSF1R在神经炎症及多种炎症相关疾病中发挥重要作用，是潜在的治疗靶点。然而，现有CSF1R PET探针在临床应用中面临显像质量和特异性不足的问题，本项目旨在解决这些瓶颈，推动CSF1R PET显像技术的临床转化。.项目初期，团队进行了详细的文献调研，回顾了现有CSF1R PET探针的研究进展及其应用瓶颈，筛选了与CSF1R具有高亲和力的配体分子。基于该配体分子，团队开发了扩散分子生成模型，结合虚拟设计与高效筛选，设计出一系列新型CSF1R PET探针，从而显著提高了探针的开发效率。.通过体外活性测试，团队选定了配体分子ZL117作为候选分子，并对其进行了F-18标记，成功获得了新型探针[18F]ZL117。在动物模型中，[18F]ZL117探针在神经炎症及肺部炎症纤维化疾病中进行了PET显像研究。实验结果表明，[18F]ZL117能够有效通过放射自显影法对LPS诱导的神经炎症小鼠及多发性硬化症小鼠的大脑进行显像，且显像结果与体外CSF1R蛋白的表达相符。然而，由于[18F]ZL117在大脑中的摄取量较低，存在一定显像限制。值得注意的是，[18F]ZL117在LPS诱导的肺部炎症纤维化中展现了优异的显像能力，能够清晰区分肺部炎症进展过程中CSF1R表达的变化。在肺部炎症显像中，[18F]ZL117相比于临床常用的[18F]FDG提供了3倍的信噪比，展示了其在肺部炎症相关疾病中的潜力，具有更高的诊断准确性和灵敏度。.综上，本项目通过开发新型CSF1R PET探针并开展一系列动物实验，取得了显著进展。实验结果表明，CSF1R PET探针在炎症疾病显像中具有较高的灵敏度和潜力，尤其在肺部炎症纤维化等疾病的诊断中，展示了广泛的应用前景。后续研究将致力于解决现有探针的特异性问题，推动CSF1R PET显像技术的临床应用，为神经炎症及其他炎症相关疾病的早期诊断和治疗提供更加精准的分子影像工具。
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