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磷酸酶SCP4介导BMP信号通路对骨骼发育的调控作用及机制研究
结题报告
批准号:
31571447
项目类别:
面上项目
资助金额:
65.0 万元
负责人:
冯新华
依托单位:
学科分类:
C0702.细胞信号转导
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
金红婷、赵钰岚、蔡聪聪、虞枫
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中文摘要
在骨骼系统中,大多数骨是以软骨内成骨的方式发育而来的。BMP/Smad信号通路对软骨内成骨过程具有不可或缺的作用。申请人首次发现FCP/SCP家族成员CTDSPL2/SCP4能够特异性降低Smad1/5/8磷酸化水平,抑制BMP信号通路。同时,前期研究发现,SCP4基因敲除(SCP4-/-)的新生小鼠因呼吸障碍窒息而亡,心肺发育不全,同时具有明显偏小体型、肢体短小、头颅骨化迟缓、胸肋骨发育异常等表型。这些骨骼异常的表型与软骨内成骨发育异常密切相关。为进一步明确SCP4如何通过BMP信号通路影响软骨内成骨,导致骨骼发育异常,申请人拟构建SCP4条件性基因敲除小鼠模型,联合软骨细胞特异性Cre小鼠(Col2a1-CreERT2转基因小鼠),从胚胎骨骼发育和生后骨骼发育全面分析骨骼系统表型及其可能的作用机制。本项目不仅能完善BMP信号通路,也为生物靶向治疗骨骼系统疾病提供了更精确的靶标。
英文摘要
Bones mainly develop through endochondral ossification in the bone system, during which the BMP/Smad signaling plays an indispensable role. The applicant has found for the first time that CTDSPL2/SCP4, a member of the FCP/SCP family, can specifically decrease the phosphorylation in the C-terminal SXS motif of Smad1/5/8, thereby inhibiting BMP signaling. Preliminary studies have also found that mice with deletion of the SCP4 gene (SCP4-/-) die at birth from suffocation, with apparent cardiopulmonary agenesis and bone dysplasia (including small body size, short limbs, delayed skull ossification, and abnormal development of chest ribs). These aberrant bone phenotypes are closely related to entochondrostosis abnormity. Aiming at further clarifying the precise mechanism by which SCP4 affects endochondral ossification through BMP signaling and bone development, the applicant seeks to establish a conditional SCP4 knockout mouse model. Cartilage-specific knockout (Col2a1-CreERT2) of SCP4 will make it possible to comprehensibly analyze the phenotype of bone system and the underlying mechanisms for embryonic and postnatal bone development. This work will consummate the working model of BMP signaling in bone development, and also provide a foundation for therapies of bone diseases and skeletal disorders.
BMP/Smad信号通路在骨骼形成,发育及其维持中发挥不可或缺的作用。我们前期的工作发现FCP/SCP家族成员CTDSPL2/SCP4能够特异性降低Smad1/5/8磷酸化水平,抑制BMP信号通路。SCP4基因全身敲除(SCP4-/-)的小鼠具有明显偏小体型、肢体短小、头颅骨化迟缓、胸肋骨发育异常等表型。这些骨骼异常的表型与软骨内成骨发育异常密切相关。因此在此项目中,我们继续深入地研究了SCP4的新功能和机制。我们首先通过构建SCP4条件性基因敲除小鼠模型,并与软骨细胞特异性Cre小鼠(Col2a1-CreERT2转基因小鼠)繁殖,成功的获得了软骨特异性敲除SCP4小鼠。我们发现SCP4的敲除在小鼠胚胎发育早期就已经表现出发育异常和滞后的现象。比如在胚胎E16.5天的SCP4条件敲除小鼠已经表现为头骨,髌骨和脊椎发育延缓现象。在该小鼠中,我们还进一步证实了SCP4在胚胎软骨细胞中以及成体软骨细胞中的确可以通过去磷酸化SMAD1/5/8从而抑制BMP信号。此外我们还发现SCP4在糖异生以及上皮间充质转化过程中也发挥着重要的作用,并阐述了其调控的新机制。通过此项目的开展我们进一步明确了SCP4可以在软骨内成骨过程中通过BMP信号通路影响骨发育并且拓宽了对SCP4磷酸酶在其他组织中的功能。本项目的开展不但完善了BMP信号通路,而且为生物靶向治疗骨骼系统疾病提供了更精确的靶标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Loss of alpha-Tubulin Acetylation is Associated with TGF-beta-induced Epithelial-Mesenchymal Transition.
α-微管蛋白乙酰化的丧失与 TGF-β 诱导的上皮间质转化有关。
DOI:--
发表时间:2016
期刊:J Biol Chem
影响因子:--
作者:Gu Shuchen;Liu Yanjing;Zhu Bowen;Ding Ke;Yao Tso-Pang;Chen Fenfang;Zhan Lixing;Xu Pinglong;Ehrlich Marcelo;Liang Tingbo;Lin Xia;Feng Xin-Hua
通讯作者:Feng Xin-Hua
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Current Opinion in Cell Biology
影响因子:--
作者:yu yi;冯新华
通讯作者:冯新华
Tumor suppressor bromodomain-containing protein7 cooperates with Smads to promote transforming growth factor-b responses
含溴结构域肿瘤抑制蛋白 7 与 Smad 协同促进转化生长因子-b 反应
DOI:--
发表时间:2017
期刊:Oncogene
影响因子:8
作者:Liu Ting;Zhao Meiling;Liu Jinquan;He Zhou;Zhang Ye;You Han;Huang Jun;Lin Xia;Feng Xin-Hua
通讯作者:Feng Xin-Hua
STAT3 selectively interacts with Smad3 to antagonize TGF-β signalling.
STAT3 选择性地与 Smad3 相互作用以拮抗 TGF-β 信号传导
DOI:10.1038/onc.2015.446
发表时间:2016-08-18
期刊:Oncogene
影响因子:8
作者:Wang G;Yu Y;Sun C;Liu T;Liang T;Zhan L;Lin X;Feng XH
通讯作者:Feng XH
C-terminal domain small phosphatase-like 2 promotes epithelial-to-mesenchymal transition via Snail dephosphorylation and stabilization.
C 端结构域小磷酸酶样 2 通过 Snail 去磷酸化和稳定化促进上皮细胞向间质细胞的转变。
DOI:10.1098/rsob.170274
发表时间:2018-04
期刊:Open biology
影响因子:5.8
作者:Zhao Y;Liu J;Chen F;Feng XH
通讯作者:Feng XH
MLKL酪氨酸磷酸化阻断血液肿瘤细胞程序性坏死的机制
  • 批准号:
    U21A20356
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    260万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    冯新华
  • 依托单位:
抗癌药Gleevec激活TGF-β信号的机制研究
  • 批准号:
    LD21C070001
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    冯新华
  • 依托单位:
SMAD4酪氨酸磷酸化调控细胞功能的分子机制
  • 批准号:
    31730057
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    323.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    冯新华
  • 依托单位:
长非编码RNA及其蛋白复合物在TGF-β/Smad信号传导中的功能与机制
  • 批准号:
    91540205
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    290.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    冯新华
  • 依托单位:
国内基金
海外基金