血管生成拟态（VM）是肿瘤中一种特殊的全新的血供模式，其可能与目前血管生成抑制剂治疗肺癌疗效不佳有关。我们立足于这一临床实际问题，在课题组前期研究基础上，提出了“Sema4D/PI3K/MT1-MMP通路正反馈促进肺癌血管生成拟态形成”的假说。本项目通过组织学实验证实了肺癌中VM现象与sema4D/PI3K通路有密切关系，但与MT1-MMP表达无明显相关性；通过三维细胞培养及裸鼠移植瘤技术成功创建了肺癌VM体内、外模型；通过质粒构建，基因转染等技术成功构建了稳定转染rAAV-EGFP-RNAi-Sema4D、rAAV-EGFP-RNAi-MT1-MMP及rAAV-EGFP的肺癌细胞株；于体内、外肺癌VM模型中，通过基因沉默技术及应用PI3K抑制剂LY294002干预证实了Sema4D/PI3K通路在促进肺癌细胞迁移及侵袭、维持细胞骨架结构稳定等生物学行为中起重要作用，阻断上述通路，可抑制肺癌细胞迁移及侵袭能力，破坏细胞骨架结构，进而抑制肺癌细胞形成VM管道。该研究结果提示Sema4D/PI3K在肺癌VM形成中起重要作用，而MT1-MMP表达水平与肺癌VM形成没有明显相关性。本研究构建了肺癌血管生成拟态体内、外模型，为进一步探索肺癌血管生成拟态形成的分子机制奠定了基础；研究结果表明Sema4D与PI3K通路在肺癌血管生成拟态形成中均起重要作用，其中Sema4D可能通过PI3K通路促进肺癌血管生成拟态形成，故而，Sema4D有望成为抗肺癌血管生成拟态形成的新靶点。此外，本研究为下一步探索Sema4D作为抗肺癌内皮依赖性血管新生和血管生成拟态形成的共同靶点提供了理论依据。