近年来，宫内发育迟缓儿（IUGR）的存活率明显上升，IUGR儿在发育的关键阶段对不良宫内环境的适应性反应使其成年后易患2型糖尿病、冠心病、高血压等慢性病。而胰岛素敏感性降低是IUGR儿易患这些疾病的基础。目前IUGR儿生后胰岛素敏感性降低的机制尚未阐明。研究表明胰岛素相关的PI3K/AKT通路在胰岛素调节葡萄糖代谢中发挥重要作用，但该通路在IUGR儿胰岛素敏感性降低中的作用及其间的因果关系尚不清楚。因此，本研究动态检测了低蛋白饮食致IUGR大鼠胰岛素的敏感性及其主要靶器官肝脏和原代培养的肝细胞中PI3K/AKT通路分子和葡萄糖代谢关键蛋白葡萄糖转运蛋白4（Glut4）的表达，以及该信号通路的个别调节分子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）启动子区甲基化及mRNA表达以及调节分子第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）的表达，分析了PI3K/AKT信号通路和个别调节分子在IUGR大鼠胰岛素敏感性降低中的作用。结果显示低蛋白饮食法可以建立IUGR模型，IUGR仔鼠生后胰岛素敏感性进行性降低，直至发生胰岛素抵抗，雄性IUGR鼠比雌性更易发生胰岛素抵抗；IUGR鼠肝组织中PI3K/AKT通路关键分子表达改变，胰岛素受体底物1（IRS1）和IRS2 mRNA表达降低，随后出现IRS1、PI3K和磷酸化AKT（pAKT）蛋白表达降低，上述分子改变后，继而出现胰岛素敏感性降低，提示IUGR大鼠肝脏IRS1、PI3K及pAKT在胰岛素敏感性降低中可能起始源和促进作用，进一步的结果提示PI3K/AKT通路分子改变尤其是pAKT蛋白表达改变与IUGR鼠生后胰岛素敏感性降低最为密切。此外，IUGR大鼠肝组织PPARγ基因DNA甲基化增强，mRNA表达降低，而PTEN mRNA表达增强，PPARγ和PTEN的表达改变均与pAKT表达和胰岛素敏感性改变相关。在体内实验的基础上，成功培养了肝脏原代细胞，结果显示IUGR鼠肝细胞葡萄糖摄取率减低，提示胰岛素敏感性降低，免疫荧光显示Glut4在IUGR鼠肝细胞分布发生改变。本研究通过体内外实验提示PI3K/AKT通路在IUGR致胰岛素敏感性降低中发挥重要作用，其中pAKT蛋白表达降低与胰岛素敏感性降低关系最为密切，调控该通路尤其是AKT的磷酸化可能是预防IUGR儿生后发生以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病等慢性疾病的重要干预靶点。