CIRS-7调控miR-7a-5p/α-突触核蛋白通路介导的Parthanatos死亡对视网膜脱离感光细胞作用的基础与临床研究
批准号:
82070977
项目类别:
面上项目
资助金额:
54.0 万元
负责人:
董凯
依托单位:
学科分类:
视网膜、脉络膜及玻璃体相关疾病
结题年份:
2024
批准年份:
2020
项目状态:
已结题
项目参与者:
董凯
中文摘要
视网膜脱离是一种常见且严重的致盲性眼病,感光细胞的死亡是影响患者术后视力恢复的主要原因。本课题组前期研究发现,视网膜脱离后存在感光细胞的坏死和凋亡,并伴有活性氧(ROS)和凋亡诱导因子(AIF)的升高。根据国际最新研究成果,ROS与AIF的升高与Parthanatos死亡有关,CIRS-7可以负向调控miR-7a-5p的表达,调节α-突触核蛋白的积聚,从而诱导细胞的PARP-1依赖的Parthanatos死亡。在预实验中我们也发现了视网膜脱离后PARP-1的高表达。所以本研究拟通过视网膜脱离模型的建立,应用PJ34、miR-7a-5p模拟物及CIRS-7干扰或过表达;并在临床上收集视网膜脱离患者的视网膜组织及玻璃体液,通过检测CIRS-7、miR-7a-5p和α-突触核蛋白等相关蛋白的表达,揭示Parthanatos死亡在视网膜脱离中的作用及其机制,为临床保护患者残存视功能提供依据。
英文摘要
Retinal detachment is a common and serious eye disease, and the death of photoreceptor cells is the main reason affecting the postoperative visual recovery of patients. Our previous study found that photoreceptors necroptosis and apoptosis existed after retinal detachment, accompanied by the increase of reactive oxygen species (ROS) and apoptosis-inducing factor (AIF). According to the latest international research, the increase of ROS and AIF are related to the Parthanatos, and CIRS-7 can regulates the expression of miR-7 and the accumulation of -synuclein, thus affecting the death of PARP-1 dependent Parthanatos . In the preliminary experiment, we also found the high expression of PARP-1 after retinal detachment. Therefore, this study intends to intervene with PJ34, miR-7a-5p mimics and AAV vector through the establishment of retinal detachment model and the retinal tissues、vitreous fluid of patients with retinal detachment were collected.The expression of pathway-related proteins ,CIRS-7, miR-7a-5p and α-synuclein were detected to provide a basic and clinical basis for the recovery of visual function of patients with retinal detachment.
本项目围绕视网膜脱离(retinal detachment, RD)这一严重威胁视力的眼科疾病,聚焦于其病理机制与干预策略的研究。视网膜脱离是指视网膜色素上皮层与神经上皮层的分离,尽管手术治疗已经取得显著进展,但患者的视力恢复情况普遍不理想,其根本原因在于光感受器细胞的不可逆死亡。然而,光感受器细胞死亡的具体机制尚未完全明了,这为本研究提供了关键的切入点。通过构建视网膜脱离动物模型,首次明确了CIRS-7及其调控的miR-7a-5p/α-突触核蛋白通路在视网膜脱离中的核心作用。研究结果表明,在视网膜脱离过程中,CIRS-7的表达显著上调,这一变化抑制了miR-7a-5p的表达,从而促进了α-突触核蛋白的病理性积聚并进一步诱导了Parthanatos的激活。.研究中采用了PARP-1抑制剂PJ34和miR-7a-5p模拟物以及CIRS-7干扰作为干预措施。PJ34干预显著减轻了光感受器细胞的结构损伤,通过直接抑制PARP-1活性,改善了光感受器细胞的功能。功能学检测进一步验证了其保护作用。miR-7a-5p模拟物及CIRS-7干扰有效减少了α-突触核蛋白的病理性积聚,保护了光感受器和神经细胞的形态及功能。这表明CIRS-7的下调以及miR-7a-5p的上调具有显著的细胞保护作用。.临床研究纳入视网膜脱离患者(包括脉络膜脱离型和单纯视网膜脱离患者)及黄斑前膜/黄斑裂孔患者。研究发现,在视网膜脱离患者中,CIRS-7调控的miR-7a-5p/α-突触核蛋白通路显著参与了Parthanatos细胞死亡机制;在脉络膜脱离型患者中,该通路不仅介导细胞死亡,还与炎症反应密切相关。玻璃体液分析进一步显示,炎症因子IL-1β的表达水平与患者视功能恢复程度呈负相关,而术前糖皮质激素治疗显著降低了炎症相关蛋白的表达,促进了视功能的恢复。.本研究揭示了CIRS-7/miR-7a-5p通路是一个重要的潜在治疗靶点,尤其是在术前药物干预中具有重要应用价值。通过基础实验与临床数据相结合,本研究为视网膜脱离的精准治疗提供了理论依据,丰富了光感受器细胞死亡的研究领域,对未来眼科疾病治疗策略的开发具有深远影响。
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