新型抗凝血活性的葡聚糖胺的合成研究

血栓性疾病严重威胁人类生命健康，而常用的临床抗凝血药物都存在一个共性缺陷——严重出血的风险性。2015年，中科院昆植所赵金华课题组从海参中分离得到一系列的FG寡糖，首次阐明了糖胺聚糖FG寡糖的化学结构单元——三糖[α-L-Fuc(2,4-diS)(1→3)]-β-D-GlcA(1→3)-β- D-GalNAc(4,6-diS)。通过构效关系研究，他们发现FG寡糖化合物可以强效抑制内源性Tenase，其中，FG九糖具有类似依诺肝素的抗血栓活性，而且对出血倾向无显著影响。FG寡糖强效的抗凝和抗血栓活性，具有成为新型抗凝血药物的巨大潜力。.结构上，FG寡糖母链是由氨基半乳糖和葡萄糖醛酸组成的重复二糖单元（β-D-GalNAc(4,6-diS)-(1→4)-D- GlcA），其中葡萄糖醛酸片段的3位羟基被岩藻糖修饰。每个三糖结构单元含有4个O-硫酸根和一个乙酰氨基。糖骨架的构建以及选择性硫酸化是合成FG寡糖的核心。FG寡糖的化学合成主要包含三个大的步骤，重复单元三糖的合成、FG寡糖骨架的构建以及对糖骨架的选择性硫酸化和脱保护操作。起初，我们顺利完成岩藻糖与葡萄糖醛酸的连接，但是再在葡萄糖醛酸片段4位引入氨基半乳糖时十分困难。于是我们便调整糖砌块组装顺序，先完成氨基半乳糖与葡萄糖醛酸的连接，然后再在葡萄糖醛酸片段3位引入岩藻糖，这种组装策略可以顺利实现重复三糖单元的合成。当进一步构建FG寡糖骨架时，我们发现，糖骨架的延伸与氨基半乳糖片段保护基的选择有密切的关系，当氨基保护基是邻苯二甲酰基（Phth）时，“3+3”糖苷化反应无法顺利进行；而当氨基保护基选择三氯乙氧基甲酰基（Troc）或者三氯乙酰基（TCA）时，“3+3”糖苷化反应可以顺利进行。然而当我们脱除硫酸化位点保护基时，糖骨架发生分解。最后调整岩藻糖片段保护基策略，通过氢化一步脱除硫酸化位点保护基，并通过微波促O-硫酸化方法实现糖骨架的高效硫酸化，完成FG九糖的合成。未来，我们期望通过进一步构效关系研究，获得活性最佳，结构最为简化的FG寡糖，并将其应用于抗凝血药物的研究开发中。