OSW-1对肝癌的治疗及影响肿瘤细胞信号传导的机理研究

OSW-1是由虎眼万年青根茎中提取出来的胆甾烷皂苷家族的一员并证实对多种恶性肿瘤细胞有细胞毒性而对正常细胞无明显影响。OSW-1可以导致线粒体膜电位改变，细胞内钙增加从而激活钙依赖性凋亡。而其作用于线粒体DNA缺失的白血病C6F细胞无凋亡现象，故OSW-1有靶向性作用于线粒体DNA而起到抗癌作用。本课题首先进一步探索OSW-1的抗癌机理，发现OSW-1通过血管生成，细胞极性和细胞粘附等因素及WNT、MAPK、VEGF、P53和线粒体通路诱导肝癌细胞凋亡。在此基础上，建立线粒体DNA缺失的肝细胞模型ρ0SK-Hep1并通过生长营养缺陷试验及COX I、COX II片段的PCR扩增进行鉴定模型制备的成功。比较SK-Hep1和ρ0SK-Hep1与OSW-1作用后在PI3K、MAPK及线粒体通路中的变化。研究发现：1.OSW-1和线粒体DNA缺失均能改变SK-Hep1细胞信号转导通路基因的表达，从而影响肝癌细胞的生长、繁殖、及凋亡。2.线粒体DNA缺失能改变SK-Hep1细胞信号转导通路基因的表达，对肝癌细胞的生长、繁殖具有促进作用。3. OSW-1靶向作用于SK-Hep1细胞的线粒体DNA，抑制其功能，进而抑制肝癌细胞的生长、繁殖、促进细胞凋亡。4.OSW-1在不杀灭ρ0SK-Hep1的基础上影响其信号传导通路。此发现可以为进一步明确OSW-1如何规避正常细胞而靶向性杀灭肿瘤细胞提供重要线索，为人类提供更安全而有效的抗癌药提供理论依据。