流感嗜血杆菌病理和感染的结构生物学基础

根据WHO统计，每年有约14,700,000人死于由病原微生物引起的感染，是目前人类的头号杀手。申请人以流感嗜血杆菌为突破口，以结构生物学为主要研究手段，并与国内外医学和微生物学专家积极合作，力图在了解细菌与宿主细胞结合及进一步侵害的作用机理上能有所突破。其主要研究对象包括流感嗜血杆菌Hia, Hap粘合素和外膜蛋白合成通路。本研究组已报道Hia，Hap可以介导细菌和宿主细胞的结合，和细菌间形成微菌落。再此基础上， 本研究组通过分子置换法，成功解出流感嗜血杆菌Hap粘合素的结构（2.2Å）。 该结构揭示了一个前所未见的细菌聚集形式。Hap粘合素的C端的的SAAT结构域很像一个三棱镜。这个结构特征赋予了Hap一个非凡的能力：该分子能通过三棱镜的空间特性，发生自身多聚 。体现在细菌之间，就是通过Hap蛋白分子的SAAT功能域发生细胞间寡聚, 产生足够的范德华作用来调节和稳定的细胞间的相互作用，进而促进生物膜的形成。在结构生物学和其他生物学的证据支持下，本项目还提出了一个聚合/解聚合（polymerisation/depolymerzation)新模型／理论：病原菌能通过Hap间的聚合/解聚合，调节其本身与生物膜菌落之间的关系，使病原菌在宿主中能选择性的形成微菌落或侵略宿主。