宏基因组联合GC-MS整合分析风湿宁通过厚壁菌-SCFAs-HDAC/NF-κB轴干预类风湿关节炎的机制
批准号：
82104731
项目类别：
青年科学基金项目（C类）
资助金额：
30.0 万元
负责人：
马艳苗
依托单位：
学科分类：
中医方剂学
结题年份：
2024
批准年份：
2021
项目状态：
已结题
项目参与者：
马艳苗
项目摘要
结项摘要
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中文摘要
滑膜炎症反应，是类风湿关节炎（RA）发生发展的核心病理环节。而肠道中分泌短链脂肪酸（SCFAs）的厚壁菌群失调在滑膜炎症中占有重要地位。既往研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）具有良好的抗炎作用，但存在一定毒副反应。厚壁菌代谢产物是天然的HDACIs，能够调控NF-κB，减少炎症因子分泌。风湿宁（FSN）是治疗RA的经典制剂。我们前期研究发现，FSN能够显著降低CIA大鼠CD25+FoxP3+细胞水平，抑制NF-κB活化，降低成纤维细样滑膜细胞（FLS）的侵袭，调节厚壁菌群丰度。我们推测“风湿宁可能通过影响厚壁菌的代谢产物SCFAs，调控HDAC/NF-κB信号通路，从而抑制RA-FLS的增殖与凋亡”。本课题拟采用宏基因组联合气相质谱探讨厚壁菌-SCFAs与RA表型的相关性，结合细胞和粪菌移植动物模型，探讨FSN调控HDAC/NF-κB通路机制，为中药复方治疗RA提供新思路。
英文摘要
Inflammatory reaction of synovial cells and cartilage is the core pathological link in the occurrence and development of rheumatoid arthritis (RA). The dysregulation of intestinal firmyutes which secretes short chain fatty acids (SCFAs) plays an important role in synovitis. Previous studies have found that histone deacetylase (HDAC) inhibitors have good anti-inflammatory effects, but there are certain toxic and side effects. Butyric acid and isovaleric acid, the metabolites of Firmicutes, are natural HDAC inhibitors, which can regulate HDAC/NF-κB to reduce the secretion of inflammatory factors and block the occurrence and development of RA. Fengshining (FSN) is a classic prescription for RA.Our previous study showed that FSN can significantly reduce the levels of IL-17A+, CD25+Foxp3+cells, inhibit the activation of NF-κB signaling pathway , reduce the invasion ability of fibroblast-like synoviocytes (FLS),and regulate the abundance of sclerenchyma in CIA rats. We speculate that "FSN may inhibit the proliferation and apoptosis of FLS by affecting SCFAs which is the metabolite of firmicum, and regulating HDAC/NF-κB signaling pathway." Based on the results of previous research, this project intends to explore the correlation between sclerenchyma SCFAs and RA phenotype by using metagenomics combined with gas chromatography-mass spectrometry, combined with cell and animal models, starting from histone modification in epigenetics, to explore the regulatory mechanism of FSN on HDAC/NF-κB signaling pathway in the pathogenesis of RA, so as to provide a new idea for the treatment of RA with traditional Chinese medicine compound.
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的慢性全身性自身免疫性疾病，其病理特征为滑膜细胞增生，多种炎性细胞浸润，血管翳形成及软骨与骨组织的破坏。肠道微生物的稳态对于调节宿主免疫的发育，维持机体正常免疫机能有不可或缺的作用。RA 患者存在肠道菌群紊乱的现象，但机制尚未完全阐明。目前临床上已经试用以肠道菌群-肠关节轴为治疗靶向的治疗方案以减轻炎症反应，肠道菌群已被纳入治疗风湿病战略的一部分，但 RA 与肠道菌群的研究尚处于初始阶段。中医药治疗类风湿关节炎有着悠久的历史，临床上众多有效的中药复方亟需阐明机制，并转化应用。. 中药复方风湿宁为民国山西四大名医白清佐的治痹名方，临床传承使用七十余年，曾作为院内制剂广泛使用，具有祛风散寒、除湿通络、活血止痛的功效，能够有效地改善 RA 的主要症状及体征积分。我们发现风湿宁可以降低促炎因子 IL-1β、IL-6 的水平，抑制类风湿关节炎关节滑膜炎症，拮抗 NF-κB 及其磷酸化，并保护 CIA小鼠的关节组织和肠道屏障完整性。宏基因组和代谢组显示FSN能够增加肠道产短链脂肪酸（特别是丁酸）的菌属如g_Butyrivibrio、g_Faecalicatena、g_Lacrimispora，抑制炎症反应。而补充外源性丁酸能够抑制促炎因子、调节免疫反应以及增强肠道屏障功能，改善RA。风湿宁的抗RA作用可能与其调节肠道菌群及其次生代谢物丁酸的含量有关。我们的研究发现，风湿宁中的活性成分麻黄多糖可以有效降低炎症因子水平，抑制滑膜成纤维细胞类肿瘤样增殖，增加产短链脂肪酸（特别是丁酸）菌群Dubosiella、Bifidobacterium、Clostridium、Pseudoramibacter丰度，拮抗NF-κB磷酸化，保护CIA模型小鼠的关节损伤。本研究还将脾（肠）引入类风湿关节炎的发病机制当中，考虑了内外环境中微生物菌相变化对类风湿关节炎的发生与流行的间接作用，未来将进一步探索微生物循环模式与地理环境-气候变化和类风湿关节炎发病之间的关系。. 综上所述，我们将脾（肠）引入类风湿关节炎的发病机制当中，从宏观的角度思考类风湿关节炎发病机制，揭示了类风湿关节炎肠道菌群次生代谢物改变与表观遗传学表型的关系。
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