鞘磷脂合成酶抑制剂的结构优化、合成及抗动脉粥样硬化活性评价

批准号:
30973641
项目类别:
面上项目
资助金额:
34.0 万元
负责人:
叶德泳
依托单位:
学科分类:
H3407.药物设计与药物信息
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
周璐、张亚、邓晓东、黄朝辉、刘明明、苏迅迅、蒋宪成
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中文摘要
本课题针对抗动脉粥样硬化的全新的潜在靶标鞘磷脂合成酶,拟设计与合成该酶抑制剂并评价抗动脉粥样硬化活性。课题组同源模建了hSMS1蛋白分子的三维结构,通过虚拟筛选和对命中化合物的酶活性测试,已从中找到2类酶抑制活性IC50小于20 μM的化合物,这些活性化合物有很好的类药性和可修饰性,为性能较优良的先导化合物。课题组计划运用计算机辅助药物设计方法在SMS与抑制剂的对接模型上进行抑制剂分子结构的修饰和优化,设计系列小分子化合物并进行化学合成和酶抑制活性测试,研究构效关系并获取药效团,进一步设计合成新的酶抑制剂,选取具强效酶抑制活性的苗头化合物作为模型药物,作离体细胞水平和整体动物水平的抗动脉粥样硬化活性评价。本课题为研究鞘磷脂合成酶作为抗动脉粥样硬化的药靶提供实验证据,并为鞘磷脂合成酶抑制剂作为新的抗动脉粥样硬化药物的研究和开发奠定基础。
英文摘要
鞘磷脂合酶是一新的潜在的抗动脉粥样硬化的药物治疗靶点,但目前尚无关于鞘磷脂合酶抑制剂研究的报道。本项目研究完成了原项目计划书所列的研究内容:经对先导化合物Dy105的结构优化,得到了微摩尔级抑制活性的SMS抑制剂苗头化合物Dy2-125和Ly81;细胞水平和整体动物实验结果证明SMS抑制剂可能从调脂和抗炎这两种机理发挥抗动脉粥样硬化的作用;以基于结构的计算机辅助药物设计方法得到若干个新结构类型的SMS抑制剂;合成了得到了若干作用于鞘磷脂合酶的基于活性的小分子探针的具有酶抑制活性的合成中间体;还设计合成得到了系列SMS及sPLA2双功能抑制剂。项目研究结果为发现和开发鞘磷脂合酶抑制剂作为新的抗动脉粥样硬化药物打下了基础,也为研究鞘磷脂合酶的结构和功能以及作为抗动脉粥样硬化的药靶的验证提供了实验证据。在项目研究的基础上,从基础研究和开发研究两方面对课题进行了延伸和扩展,如SMS分子探针的设计与合成,SMS酶的表达、结构和功能的研究,SMS酶的关键残基定点突变及其功能研究,并开展了抑制剂的成药性研究和新药临床前研究。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
(E)-3-(8-Benzyloxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-[2-hydroxy-4,6-bi s(methoxymethoxy)phenyl]prop-2-en-1-one
(E)-3-(8-苄氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-1-[2-羟基-4,6-双(甲氧基甲氧基)苯基]丙-2-
DOI:--
发表时间:--
期刊:Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online
影响因子:--
作者:Zhang, Yu;Zhang, Yi-Nan;Liu, Ming-Ming;Ryu, Kum-Chol;Ye, De-Yong
通讯作者:Ye, De-Yong
DOI:--
发表时间:--
期刊:药学教育
影响因子:--
作者:叶德泳;朱依谆;侯爱君;毛华;常英
通讯作者:常英
DOI:--
发表时间:--
期刊:药学进展
影响因子:--
作者:刘明明;叶德泳;
通讯作者:
Studies on Constructing of the Key Intermediate of Eudesmane Sesquiterpenoid Analogues via Diels-Alder Reaction
Diels-Alder反应构建桉树倍半萜类似物关键中间体的研究
DOI:--
发表时间:--
期刊:Chinese Journal of Organic Chemistry
影响因子:1.9
作者:Zhang Yu;Wang Penghui;Chu Yong;Liu Mingming;Chen Guangyi;Lu Yinping;Ye Deyong
通讯作者:Ye Deyong
Diastereoselectivity in epoxidation of allylic and hornoallylic amidocycloalkenes of varied size
不同尺寸的烯丙基和角烯丙基酰胺环烯烃环氧化中的非对映选择性
DOI:--
发表时间:--
期刊:CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
影响因子:1.9
作者:Huang, L;Zhou, YJ;Ye, DY
通讯作者:Ye, DY
作用于活性位点的新型非核苷类NS5B抑制剂的设计合成及抗丙型肝炎病毒活性研究
- 批准号:81373330
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:叶德泳
- 依托单位:
柠条醇A及衍生物的全合成和抗糖尿病活性研究
- 批准号:30672511
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:28.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:叶德泳
- 依托单位:
国内基金
海外基金
