Cx31疾病相关突变致病机理研究

间隙连接蛋白通过形成间隙连接通道介导相邻细胞之间的信息交换。Cx31是间隙连接蛋白基因家族的重要成员，突变可导致皮肤病、神经性耳聋及周围神经病。本课题采用稳定表达Cx31野生型和疾病相关突变的hela细胞模型，研究C31疾病相关突变的致病机理。我们的研究初步确定Cx31疾病相关突变体在hela细胞中的定位及降解途径。在蛋白酶体抑制剂MG132的作用下，我们发现：Cx31皮肤病相关突变蛋白在hela细胞中能形成Aggresome样物质。此细胞模型还揭示Cx31皮肤病相关突变在37℃培养条件下，形成比野生型分子量稍小的的蛋白质片段，而这些不成熟的片段通过冷休克诱导，能折叠成正常大小的成熟片段，同时伴随成熟片段的形成，间隙连接通讯功能得到恢复，提示该不成熟片段可能与蛋白质的致病机理相关，此外我们还发现：在冷休克诱导下，内质网分子伴侣蛋白BIP和Hsp90出现上调，说明这些不成熟蛋白的表达形成了内质网压力（ER stress）。进一步的研究揭示：Cx31皮肤病相关突变蛋白在hela细胞中产生的内质网压力会导致hela细胞活性氧过量产生（overproduction of reactive oxygen species (ROS)），促使这些表达Cx31皮肤病相关显性突变蛋白的hela细胞半通道的异常开放，通过细胞坏死途径而导致细胞死亡。此外，我们还发现化学分子伴侣能部分恢复Cx31皮肤病突变体的间隙连接通讯功能，我们的研究揭示了Cx31皮肤病相关突变致hela细胞死亡的机制，为探索这类遗传病的的治疗策略提供新的思路。