CRHR1对临产前后子宫肌收缩性的调节发生逆转的分子机制

人类分娩启动的机制尚未阐明，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）在分娩启动中发挥重要作用，但其具体机制如何尚不清楚。本项目第一部分的研究发现CRH对临产前后子宫肌细胞内[Ca2+]i具有不同的调节，对未临产子宫肌CRH可通过CRHR1，激活Gs-cAMP-PKA信号通路降低[Ca2+]i；而对临产子宫肌CRH也是通过作用于CRHR1，但是通过激活Gi和Gq-PLC-IP3这两条细胞内信号通路发挥升高临产子宫肌细胞[Ca2+]i的作用。第二部分的研究发现人临产子宫肌中炎性因子和趋化因子含量明显高于未临产子宫肌。在原代培养的人子宫肌细胞中，CRH能明显促进炎性因子和趋化因子的生成，此作用是由CRH与CRHR1作用，激活AC/PKA和NF-κB细胞内信号通路产生。培养的子宫肌细胞产生这些因子的能够趋化单核细胞，并进一步促进炎性因子、趋化因子以及前列腺素的生成，从而产生正反馈效应，使得子宫肌局部产生炎症反应。而且产生的炎性因子能够进一步促进子宫激活相关蛋白的表达，促进子宫肌由静息态向收缩态的转变。.PGF2a在人类妊娠分娩的过程中发挥重要作用，我们还研究了PGF2a对子宫激活相关蛋白CX43，PTGS2和OTR表达的调节及其细胞内信号通路。这部分的研究发现PGF2A能够调节子宫激活相关蛋白CX43，PTGS2和OTR的表达，而且PGF2A是通过不同的细胞内信号通路促进上述子宫激活相关蛋白的表达。PGF2a促进CX43表达是通过PLC和PKC信号通路发挥作用，ERK, P38和NFkB抑制剂能够阻断，但是PI3K和calcineurin/NFAT抑制剂则不能阻断PGF2a促进CX43的作用，PLC, PI3K, P38和 calcineurin/NFAT信号通路参与，而PKC和NFkB信号通路不参与PGF2a促进PTGS2和OTR表达的过程。